Автореферат (1139567), страница 7
Текст из файла (страница 7)
6). Вместес тем уровень ТТГ превышал физиологическую норму у 18,4% обследованных, Т4свободного – у 4,3% и Т3 свободного – у 36,4% пациентов; увеличениеконцентрации АТ к ТПО было отмечено у 32,3% пациентов с ГА. При последующейконсультации эндокринолога у 22,2% пациентов был диагностированаутоиммунный тиреоидит и у 11,0% – диффузный токсический зоб.Таблица 6Показатели содержания гормонов щитовидной железы и антител ктиреопероксидазе в сыворотке крови пациентов с гнездной алопециейПоказательСодержание в сыворотке кровиРеференсный1интервалМинимальное иМе [Q25; Q75]максимальное значениеТТГ, мкМЕ/мл2,35 [1,4; 3,01]0,27 – 8,90,4 – 4,0Т4 своб., пмоль/л15,1 [12,5; 16,8]0,89 – 193,0310,0 – 25,0Т3 своб., пмоль/л2,17 [1,71; 3,76]1,0 – 12,91,0 – 2,8АТ к ТПО, Ед/мл17,66 [1,8; 77,2]0,39 – 640,0Не более 341Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го квартилей [Q25; Q75]Проведенное обследование показало, что у 31,6% пациентов имел местогастрит, ассоциированный с H.
pylori, у 23,7% пациентов – гастрит, неассоциированный с H. pylori, кроме того, у 5,3% пациентов была диагностированаязвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. В 39,4% случаевпроведение ФГДС не выявило патологических отклонений в состоянии желудочнокишечного тракта.У пациентов с ГА установлены изменения иммунного статуса, чтоподтверждалось снижением относительного и абсолютного содержаниясегментоядерных нейтрофилов на 16,9% и 12,3% соответственно, увеличением28относительного и абсолютного уровня лимфоцитов на 23,6% и 25,6%соответственно, увеличением концентрации ЦИК на 61,4% по сравнению споказателями здоровых лиц (табл.
7). Выявлено снижение содержания клеточныхсубпопуляций зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) на 13,7%, Т-хелперов (CD4+) на 11,2% ицитотоксических лимфоцитов (CD8+) на 16,0% по сравнению с лицами группысравнения.Таблица 7Показатели иммунного статуса пациентов с гнездной алопецией и здоровыхлиц группы сравнения1Показатель, единицы измеренияПациенты, n = 22Группа сравнения, n = 35р-уровеньMe [Q25; Q75]Me [Q25; Q75]Лейкоциты, тыс./мкл5,95 [5,50; 7,40]6,10 [5,30; 4,60]0,97Лимфоциты, %44,5 [33,0; 55,0]36,0 [33,0; 38,0]0,006Лимфоциты, тыс./мкл2,70 [1,99; 3,26]2,15 [1,91; 2,61]0,02CD3+,%53,5 [51,0; 60,0]62,0 [58,0; 66,0]<0,001+CD3 , тыс./мкл1,47 [1,05; 1,79]1,34 [1,14; 1,61]0,46CD19+,%16,0 [13,0; 19,0]15,0 [12,0; 17,0]0,27CD19+, тыс./мкл0,42 [0,29; 0,53]0,32 [0,26; 0,38]0,02+CD4 ,%38,2 [32,0; 42,0]43,0 [37,0; 46,0]0,03CD4+, тыс./мкл1,33 [1,12; 1,91]0,84 [0,75; 1,05]<0,001+CD8 ,%21,0 [18,0; 24,0]25,0 [22,0; 27,0]0,03CD8+, тыс./мкл0,85 [0,57; 1,0]0,52 [0,43; 0,66]<0,001++CD4 / CD81,74 [1,38; 2,0]1,70 [1,50; 1,96]0,79Нейтрофилы сегмент., %46,5 [40,0; 56,0]56,0 [53,0; 59,0]<0,001Нейтрофилы сегмент., тыс./мкл3,07 [2,24; 3,64]3,50 [3,08; 4,29]0,03Моноциты, %3,0 [3,0; 7,0]3,0 [2,0; 5,0]0,19Моноциты, тыс./мкл0,22 [0,11; 0,46]0,11 [0,04; 0,25]0,01Эозинофилы, %3,0 [1,0; 6,0]3,0 [2,0; 3,0]0,73Эозинофилы, тыс./мкл0,17 [0,057; 0,45]0,13 [0,05; 0,18]0,14ФП, %59,0 [52,0; 67,0]54,0 [50,0; 65,0]0,38ФИ, усл.
единиц4,60 [4,20; 5,10]3,5 [3,20; 4,10]<0,001ЦИК, ЕД ОП113,0 [84,0; 217,0]70,0 [63,0; 76,0]<0,001IgA, г/л1,80 [1,26; 2,66]1,90 [1,74; 2,06]0,92IgM, г/л1,09 [0,90; 2,03]1,31 [1,24; 1,50]0,31IgG, г/л11,21 [9,12; 14,4]12,08 [11,04; 14,4]0,22IgE, МЕ/мл80,0 [14,0; 170,0]78,0 [14,0; 166,0]0,891Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го квартилей [Q25; Q75]На этом фоне у больных ГА выявлен микроэлементный дисбаланс, которыйхарактеризовался снижением содержания в крови цинка в 1,3 раза, железа в 1,3 раза,кобальта в 2 раза, висмута в 2 раза и увеличением концентрации в волосах железа в2,2 раза, никеля в 1,5 раза, меди в 1,4 раза, хрома в 1,3 раза по сравнению споказателями у лиц группы сравнения (табл.
8).У больных ГА установлены изменения показателей соотношениямикроэлементов, обладающих антиоксидантным и прооксидантным действием. Так,медиана показателя Cu/Zn у больных ГА была в 1,5 раза выше, Zn/Cu – в 1,5 раза29ниже и Cu/Mn – в 1,4 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц группысравнения, что свидетельствует об активации прооксидантных реакций (табл. 9).Таблица 8Показатели содержания микроэлементов в биосредах пациентов с гнезднойалопецией (1) и лиц группы сравнения (2) 1МикроэлементыКровь (мг/л)12Волосы (мкг/г)p-уровень12p-уровень2,993,863,7567,590,0020,25[2,3; 3,79][2,73; 4,56][44,3; 70,4] [43,1; 73,55]123,9162,930,814,29Fe0,0020,0001[77,8; 175,3] [111,5; 202,6][19,9; 44,8] [11,75; 21,2]0,540,467,155,16Cu0,450,002[0,25; 0,88][0,27; 0,79][3,96; 11,2][3,28; 6,6]0,020,040,110,11Co0,0040,14[0,008; 0,05][0,02; 0,07][0,05; 0,23][0,08; 0,26]0,140,161,441,13Cr0,370,007[0,05; 0,29][0,07; 0,31][1,04; 2,07][0,78; 1,58]0,220,221,411,16Mn0,110,21[0,18; 0,26][0,19; 0,32][1,03; 1,6][0,92; 1,79]0,080,080,670,44Ni0,470,001[0,04; 0,13][0,05; 0,14][0,48; 0,87][0,25; 0,69]0,310,431,321,45Sr0,140,92[0,06; 0,53][0,14; 0,57][0,62; 2,04][0,62; 2,37]0,020,040,050,04Bi0,0060,41[0,007; 0,06][0,02; 0,09][0,02; 0,22][0,01; 0,11]0,0060,0070,020,02Cd0,320,3[0,002; 0,01] [0,003; 0,01][0,01; 0,06] [0,007; 0,04]0,070,080,310,14Pb0,140,5[0,03; 0,11][0,04; 0,18][0,06; 0,51][0,07; 0,49]Примечание.
1Данные представлены в виде медианы и 25-го и 75-го квартилей [Q25; Q75]ZnТаблица 9Показатели соотношения содержания микроэлементов в крови пациентов сгнездной алопецией (1) и лиц группы сравнения (2)СоотношениямикроэлементовCu/ZnZn/CuCu/MnCo/NiПоказатели соотношенияГруппа12121212КоличественныйMe [Q25; Q75]1:3,701:6,6710,16:111,36:13,13:12,27:11:1,441:1,390,17 [0,08; 0,34]0,11 [0,08; 0,21]5,91 [2,92; 11,94]8,97 [4,66; 12,0]2,42 [1,46; 4,29]1,70 [1,1; 3,06]0,3 [0,12; 0,76]0,42 [0,2; 0,89]30р-уровень0,0210,0210,0210,206Участие микроэлементов с антиоксидантным и прооксидантным действием впатогенезе ГА подтверждалось построенной на основании логистическогорегрессионного анализа математической моделью микроэлементного обмена убольных ГА, описываемой формулой (1).s 0,60 14,62 x1 1,18 x2 7, 45x3 14,34 x4 0,13x5 0,04 x6 0,94 x7 1,14 x8 ,(1)где s – показатель экспоненты,–0,60 – свободный член, не имеющий клинической интерпретации,х1 – показатель содержания Co в крови,х2 – показатель содержания Cu в крови,х3 – показатель содержания Mn в крови,х4 – показатель содержания Cd в волосах,х5 – показатель содержания Cu в волосах,х6 – показатель содержания Fe в волосах,х7 – показатель содержания Mn в волосах,х8 – показатель содержания Cr в волосах.О статистической значимости построенной логит-модели свидетельтвуютзначение статистики Вальда Wald chi2(7)=28,88, соответствующее p-значениеp=0,0003 и коэффициент детерминации Pseudo R2=0,3272.Вероятность принадлежности участников исследования к группе пациентов,страдающих ГА, (y) рассчитана по формуле бинарной логистической регрессии,имеющей вид:exp( s)P( y 1| x) ,(2)1 exp( s)где s – показатель экспоненты, рассчитывающийся по формуле (1),P – вероятность.В том случае, если вероятность P составляла менее 0,5, то участник исследованияотносился к группе сравнения, если более 0,5 – к группе больных ГА.Учитывая знаки коэффициентов логистической регрессионной моделипрогнозирования ГА, увеличение показателей Co и Mn в крови и Mn в волосах,будут снижать вероятность ГА, а увеличение содержания Cu в крови и уровней Cd,Cu, Fe и Cr в волосах – ее увеличивать.Для оценки прогностической ценности логит-модели (1) был выполнен ROCанализ.
Показатель площади под ROC-кривой AUC (Area Under Curve), составил0,8671 (рис. 8), что соответствовало очень хорошему качеству модели. При этом31(Specificity)моделибыли0.500.000.25Sensitivity0.751.00чувствительность (Sensitiviti) и специфичностьсоответственно равны 89,0% и 74,0%.Рисунок 8. ROC-кривая логистической регрессионной модели прогнозированиягнездной алопеции на основании показателей микроэлементного статусаИзменения обмена микроэлементов у пациентов с ГА сопровождалисьнарушениями антиоксидантного статуса, которые характеризовались активациейперикисного окисления липидов и дисбалансом ферментов антиоксидантнойзащиты, что подтверждалось увеличением сывороточного уровня малоновогодиальдегида (МДА) в 1,6 раза, увеличением активности супероксиддисмутазы(СОД) эритроцитов в 1,8 раза и уменьшением активности каталазы эритроцитов в1,6 раза по сравнению с показателями здоровых лиц (табл.
10).Таблица 10Показатели содержания малонового диальдегида в сыворотке крови иферментов антиоксидантной защиты эритроцитов у больных гнезднойалопецией и здоровых лиц1ПоказателиОсновная группаГруппа сравненияp-уровеньМДА, мкмоль/мл3,86 [3,14; 7,71]2,36 [1,97; 2,83]<0,001СОД, усл. ед/г белка202,04 [197,57; 221,94] 112,87 [108,91; 112,75] <0,001Каталаза, усл.
ед/г белка73,02 [60,28; 86,38]113,79 [103,86; 118,17] <0,0011Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и 25-го и 75-го квартилей [Q25; Q75]При оценке генетических факторов риска развития ГА подтвержденаассоциация ГА с однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) rs1024161 генаCTLA4/ICOS, rs694739 гена PRDX5, rs1701704 гена IKZF4, rs10760706 гена STX17.Об этом свидетельствовало то, что среди пациентов с ГА носительство редкогоаллеля А ОНП rs1024161 гена CTLA4/ICOS было в 1,4 раза выше (ОШ=1,91; 95% ДИ1,29 – 2,83; p=0,001), а носительство частого аллеля А ОНП rs694739 гена PRDX5 у32пациентов с ГА в 1,2 раза выше (ОШ=1,75; 95% ДИ 1,16 – 2,66; p=0,008), чем средиздоровых лиц, что указывало на ассоциацию аллелей указанных ОНП геновCTLA4/ICOS и PRDX5 с ГА (табл.
11).Таблица 11Показатели частот аллелей полиморфных вариантов генов, ассоциированных сгнездной алопециейЧастоты аллелейχ2;ОШdf=1ОНП, генАллельpГруппаПациентыЗначение95% ДИсравненияrs9479482,A*0,5330,5500,110,730,940,63 – 1,38ULBP3/ULBP6G0,4670,4501,070,72 – 1,58rs1024161,G0,4710,63010,4 0,001**0,520,35 – 0,78CTLA4/ICOSA0,5290,3701,911,29 – 2,83rs694739,A*0,7290,6057,06 0,008**1,751,16 – 2,66PRDX5G0,2710,3950,570,38 – 0,86rs7682241,C0,5480,6353,230,070,700,47 – 1,03IL2/IL21A0,4520,3651,440,97 – 2,14rs3118470,А0,6140,6952,950,090,700,46 – 1,05IL2RAG0,3860,3051,430,95 – 2,16Примечание.
* - по данным GWAS рисковым является частый аллель; ОНП – однонуклеотидныйполиморфизм; OШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервалАнализ частот генотипов подтвердил ассоциации ГА с полиморфизмамиrs1024161 гена CTLA4/ICOS и rs694739 гена PRDX5, и установил наличиеассоциации ГА с полиморфизмами rs10760706 гена STX17 и rs1701704 гена IKZF4.Показано, что частота носительства гомозиготы А/А полиморфного маркераrs1024161 гена CTLA4/ICOS была в 2,9 раз выше по сравнению со здоровымилицами (ОШ=3,87; 95% ДИ 1,38 – 8,19; p=0,001), а частота носительства гомозиготыпо частому аллелю А однонуклеотидного полиморфизма rs694739 гена PRDX5 в 1,4превышала таковую у здоровых пробандов (ОШ=2,01; 95% ДИ 1,15 – 3,50; p=0,04).Генотип G/G однонуклеотидного полиморфизма rs10760706 гена STX17 у пациентоввстречался в 5,1 раза чаще (ОШ=6,58; 95% ДИ 2,42 – 17,88; p=0,0002), аносительство генотипов G/A и G/G полиморфного маркера rs1701704 гена IKZF4 упациентов в 1,7 и 1,3 раза соответственно было выше, чем у здоровых пробандов(ОШ=1,50; 95% ДИ 0,86 – 2,64 и ОШ=1,29; 95% ДИ 0,59 – 2,82 соответственно;p=0,00003) (табл.
12).В настоящем исследовании не подтверждены установленные ранее методомGWAS ассоциации ГА с однонуклеотидными полиморфизмами rs9479482 генаULBP3/ULBP6, rs7682241 гена IL2/IL21 и rs3118470 гена IL2RA, что можетобъясняться, как относительно малой численностью исследуемых групп, так иособенностями исследуемой популяции в отношении ассоциаций ген – признак.33Таблица 12Показатели частот генотипов полиморфных вариантов генов,ассоциированных с гнездной алопециейЧастоты генотиповχ2;pOШdf=2ПациентыГруппаЗначе95% ДИсравненияниеULBP3/0,2950,2602,510,281,190,65 – 2,20A/A*ULBP60,4760,5800,660,38 – 1,14G/A0,2290,1601,560,77 – 3,14G/GCTLA4/G/G0,2670,37013,740,0010,620,34 – 1,12ICOSA/G0,4100,5200,640,37 – 1,11A/A0,3240,1103,871,38 – 8,19PRDX5A/A*0,5620,3906,470,042,011,15 – 3,50G/A0,3330,4300,660,38 – 1,17G/G0,1050,1800,530,24 – 1,19IL2/IL21C/C0,2570,3904,230,120,540,30 – 0,98A/C0,5810,4901,440,83 – 2,50A/A0,1620,1201,420,64 – 3,14IKZF4A/A0,2100,51020,66 0,000030,250,14 – 0,47G/A0,6100,3502,901,64 – 5,12G/G0,1810,1401,360,64 – 2,88IL2RAA/A0,3900,5203,470,180,590,34 – 1,03G/A0,4480,3501,500,86 – 2,64G/G0,1620,1301,290,59 – 2,82STX17A/A0,3810,46016,820,00020,720,41 – 1,26G/A0,3620,4900,590,34 – 1,03G/G0,2570,0506,582,42 – 17,88Примечание.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
