Автореферат (1139553), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Основным оцениваемым параметром у данных больных была медиана ВДП. В группе больных с кожной реакцией она составила 26 месяцев (95% ДИ 14-36,1 мес), а в группе без местных проявлений провоспалительной реакции – 5 месяцев (95% ДИ 3-10,6 мес) (рис. 10). При статистической обработке полученных данных и применении Log Rank (Mantel-Cox) теста у больных меланомой, отмеченоналичие взаимосвязи между кожной реакцией гиперемии и ВДП (р=0,002). Хочется отметить, что в 85,7% (12/14) случаев у больных из группы с местной реакцией наблюдалась СБ.У остальных пациентов без местных кожных проявлений СБ наблюдалась только в 35,1%(13/37) случаев (p<0,05).27Рисунок 10 - Время до прогрессирования у больных меланомой с наличием и отсутствием кожной реакции на введение биопродуктаУ больных КРР и меланомой, у которых АИТ проводилась в самостоятельном режиме,оценивали клинические показатели крови. Изменений в общем и биохимическом анализе приданном виде лечения не наблюдалось.
Следовательно, гематологической и других видов токсичности у пациентов на фоне АИТ отмечено не было. На фоне АИТ в адъювантном режиме у78,1% больных данной группы не наблюдалось снижения абсолютного количества лейкоцитов– 5,17±1,26 *109/л, лимфоцитов – 1,15±0,43 *109/л и тромбоцитов – 251,67±28,15 *109/л, а также показателей АСТ – <40 Е/л, АЛТ – <35 Е/л, ЩФ – <220 Е/л. Данный факт свидетельствует оснижение побочных эффектов ХТ и уменьшение миелотоксичности ХТ препаратов у больных,которым проводили АИТ в адъювантном режиме.
При этом следует отметить хорошую переносимость данного метода ИТ.Показано, что статус состояния большинства пациентов по шкале ECOG после АИТулучшился (таблица 9).Таблица 9Статус больных меланомой и КРР по шкале ECOG до и после АИТСтатусECOG0123Среднее±SDКРР (n=13)До АИТПосле АИТ066661101,5±0,70,6±0,6 (p<0,01)28Меланома (n=51)До АИТПосле АИТ5233227141001,2±0,60,6±0,5 (p<0,01)В среднем в каждой группе пациентов после проведения АИТ наблюдалось значимоеуменьшение показателей статуса ECOG (p<0,05), что свидетельствует в пользу улучшениякачества жизни больных КРР и меланомой на фоне АИТ.
Данные результаты и отдельныеслучаи объективного ответа на включение АИТ в схему лечения онкологических больныхпозволяют обосновать дальнейшие исследование по оценке эффективности данного видаклеточной иммунотерапии в прямом контролируемом исследовании.IV – Мониторинг показателей иммунитета у онкологических больных на этапахадоптивной иммунотерапииНа данном этапе работы охарактеризована взаимосвязь между состоянием клеточного игуморального звеньев иммунитета у онкологических больных различных нозологических группдо начала и в процессе проводимой АИТ. Для этого мы объединили больных с опухолями ЖКТв одну группу (n=21) (13 больных КРР, 4 больных раком поджелудочной железы (РПЖ), 2больных раком желудка (РЖ) и 2 больных раком пищевода (РП)) так как данные нозологииимеют сходные изменения в иммунологических показателях, как нами было показано ранее[Абакушина Е.В.
и соавт. 2012]. Вторую группу составили больные меланомой (n=51). Данныенозологии интересны с точки зрения иммунного ответа и чувствительности к АИТ.Был проведен анализ результатов фенотипирования лимфоцитов в динамике на протяжении 6-12 месяцев. Для большинства больных не характерно изменение количества основных популяций лимфоцитов на фоне АИТ, системный эффект терапии проявлялся в изменениидоли клеток в минорных субпопуляциях и в экспрессии маркеров активации (рис.11).Одинаковая тенденция наблюдается у больных КРР и меланомой в снижении количества NK-клеток после АИТ.
Разнонаправленный характер изменений выявлен в числе CD25+лимфоцитов, доля которых после АИТ увеличивается у больных с ОЖКТ и уменьшается убольных меланомой. Рецептор NKG2D наоборот экспрессируется в большей степени в отдаленные сроки после АИТ у больных меланомой и снижается у больных с ОЖКТ. Одинаковаятенденция к повышению поверхностной экспрессии маркеров активации CD38 и CD95 прослеживается у пациентов обеих групп. У больных меланомой дополнительно обнаруживаются значимые количества HLA-DR+ лимфоцитов в первые месяцы после начала АИТ и CD69+лимфоцитов через 4-6 месяцев АИТ.Возможно, эти явления обусловлены запуском долгосрочных каскадных реакций активации иммунитета у данных пациентов. У больных с ОЖКТ данные субпопуляции лимфоцитов нереагировали на введение АЦЛ, что еще раз подтверждает различную иммуногенность этих злокачественных новообразований.29АБРисунок 11 - Изменение количества лимфоцитов в периферической крови у больных сОЖКТ (А) и меланомой (Б) до АИТ (100%) и через 1, 2-3, 4-6 и 8-12 месяцев.*достоверное отличие значения от уровня перед лечением среди пациентов той женозологической группы;1достоверное отличие значения от уровня 1 месяц после начала АИТ;3достоверное отличие значения от уровня 2-3 месяца после начала АИТ;6достоверное отличие значения от уровня 4-6 месяцев после начала АИТТакже в работе был измерен уровень цитокинов сыворотки крови больных передначалом и после окончания первого курса АИТ (таблица 10).
Результаты данного исследования по оценке влияния АИТ на гуморальное звено иммунитета подтверждают системныйэффект данного вида лечения.30Таблица 10Изменение сывороточного содержания цитокинов у онкологических больных до ипосле проведения АИТГруппыКонтрольнаяОЖКТМеланомаОЖКТМеланома12Концентрация цитокинов (пг/мл)IFN-αTNF-αIL-2IL-100,9±0,20,5±0,10±0,011,4±0,2До адоптивной иммунотерапии4,2±3,1111,1±3,110±0,011,3±0,515,6±4,73,9±2,70±0,011,2±0,6После адоптивной иммунотерапии3,7±2,717,9±6,410,1±0,32,0±0,422,8±3,324,2±3,60,1±0,11,3±0,7достоверно отличающиеся значения относительно группы контроля;достоверно отличающиеся значения относительно показателей до АИТ (р<0,05).При оценке уровня sMICA на этапах АИТ было показано, что после АИТ средняяконцентрация sMICA несколько увеличивалась, но различия не были достоверными.
Приразделении пациентов на две подгруппы по течению заболевания со СБ и ПБ можно отметить, что у больных с ОЖКТ с ПБ исходно уровень sMICA повышен в 1,4 раза. В процессенаблюдения уровень sMICA дополнительно увеличился в 1,3 раза. У больных с ОЖКТ со СБпосле АИТ уровень sMICA был в 1,9 раз меньше чем в другой подгруппе (p<0,05). У больных меланомой со СБ после проведения курса АИТ наблюдалась тенденция к снижениюуровня sMICA в 1,4 раза. Противоположные изменения наблюдались у больных с ПБ. Концентрация sMICA у данных больных увеличилась в 1,3 раза и значимо отличалась от исходных показателей в группе со СБ (p<0,05).При разделение больных на три группы: I – с низким, II – со средним и III – с высокимуровнем sMICA было показано, что у больных с ОЖКТ и меланомой из III группы исходноувеличен уровень sMICA и снижена экспрессия NKG2D у больных меланомой и на NKклетках у больных с ОЖКТ (p<0,05), что свидетельствует о лиганд рецепторном взаимодействии (таблица 11, 12).Также у больных различных нозологических групп с высоким sMICA повышенноеколичество Treg, которое после АИТ снизилось у больных с ОЖКТ и повысилось у больныхмеланомой III группы (p<0,05), что указывает на преобладание иммуносупрессивных механизмов.
После АИТ концентрация sMICA несколько повысилась у больных с ОЖКТ и не изменилась у больных меланомой, что указывает на неэффективность данного вида терапии убольных с изначально высоким уровнем sMICA и повышенным содержанием Treg в периферической крови. Дополнительно у больных с ОЖКТ из III группы до АИТ было снижено количество NK-клеток по сравнению с пациентами II группы (p<0,05).31Таблица 11Уровень молекул MICA и количество лимфоцитов периферической крови у группбольных ОЖКТ до и после проведения АИТэтапАИТMICA, пг/млNKG2D+клетки, %NKG2D+NK-клетки,%NKклетки,%Treg, %I группа (sMICA<1500 пг/мл) (n=4)До886,0±649,943,0±19,116,5±4,023,8±8,29,0±2,0После794,5±1101,234,0±8,515,5±5,015,5±2,15,5±0,7*II группа (sMICA от 1500-4000 пг/мл) (n=9)До2546,2±488,9146,6±12,019,1±11,422,1±12,38,6±3,1После3827,6±2265,644,8±5,718,0±12,123,5±11,58,8±6,7III группа (sMICA >4000 пг/мл) (n=8)До6709,5±1385,81,242,4±15,411,0±3,0215,6±2,9112,0±3,12После8348,5±1969,01,244,8±7,915,4±13,416,0±14,19,2±3,1**достоверные отличия от показателей той же группы до АИТ,1достоверные отличия от показателей первой группы данного этапа лечения,2достоверные отличия от показателей второй группы данного этапа лечения.Таблица 12Уровень молекул MICA и количество лимфоцитов периферической крови у группбольных меланомой до и после проведения АИТЭтапАИТДоNKG2D+NKMICA, пг/млNK-клетки,клетки, %%I группа (sMICA < 1500 пг/мл) (n=16)NKG2D+клетки, %131,6±120,540,7±11,712,5±5,0Treg, %16,6±6,39,9±7,1После1027,6±886,239,6±12,313,7±9,616,7±7,2II группа (sMICA от 1500-4000 пг/мл) (n=18)10,9±8ДоПосле2619,7±300,412785,1±641,1115,2±7,815,9±9,29,0±7,39,4±4,517,1±10,418±6,611,9±5,316,6±6,5*1,243,7±12,242,7±9,212,9±8,214,3±9,6III группа (sMICA > 4000 пг/мл) (n=17)ДоПосле6638,1±1103,21,26175,3±1639,11,236,5±12,0235,4±10,213,5±10,511,6±4,7*достоверные отличия от показателей той же группы до АИТ,1достоверные отличия от показателей первой группы данного этапа лечения,2достоверные отличия от показателей второй группы данного этапа лечения.32Оценка клинической эффективности проведенной терапии показала отсутствие эффекта от АИТ в подгруппе больных с ОЖКТ и меланомой с уровнем sMICA>4000 пг/мл.
У75% пациентов из которых наблюдалась прогрессия заболевания. Можно заключить, что высокий уровень sMICA у онкологических больных может служить отправной точкой для исключения пациентов из протоколов лечения с использованием иммунотерапевтических подходов аутологичными лимфоцитами. Возможно, именно этим пациентам необходимо предложить аллогенные ЦЛ от здоровых доноров.Таким образом, у онкологических больных различных по иммуногенности нозологических групп прослеживается одинаковая тенденция в увеличении концентрации sMICA всыворотке крови при наличии большой опухолевой массы и прогрессировании болезни. Было отмечено, что если у больных с ОЖКТ или меланомой уровень sMICA на фоне терапиирезко возрастает и превышает значения в 10000 пг/мл, то отмечается рецидив заболевания,несмотря на проведенное лечение. Данный показатель может быть использован для мониторинга прогноза развития заболевания и контроля за увеличением опухолевой массы.Персонифицированная оценка показателей иммунитета и изучение закономерностейизменения субпопуляционного состава лимфоцитов, маркеров активации и цитокинов позволит дополнить наше представление об изменениях в иммунной системе при канцерогенезе.Данные изменения параметров иммунитета могут служить дополнительными критериями воценке эффективности проводимой АИТ на ряду с критериями irRC.33ВЫВОДЫ1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
