М.А. Юровская, А.В. Куркин, Н.В. Лукашёв - Химия ароматических гетероциклических соединений (1132415), страница 5
Текст из файла (страница 5)
HgCl2265oC35%SO3HN75-80%Так, только процессы галогенирования и сульфирования в указанныхусловиях идут с удовлетворительными выходами, а алкилирование иацилирование по Фриделю-Крафтсу вообще осуществить не удается.Введение электронодонорных заместителей облегчает течение процессаэлектрофильного замещения. Так, 2,4,6-триметилпиридин (симм-коллидин)нитруется нитратом калия в олеуме уже при 100оС с выходами 60-70%.Алкокси- и гидрокси-группы не только существенно облегчаютэлектрофильное замещение, но и ориентируют его в орто- и пара-положенияпо отношению к этим заместителям:OMeOMeEE+NNOMeOMeE+NNENO2NO2+NHON+OHO2NO2NNHONHONO2NHO32Комплексообразования электрофильных агентов по атому азотапиридина можно избежать, если ввести в положения 2 и 6 объемныезаместители, которые в силу стерических факторов будут препятствоватькоординации по атому азота. Так, сульфирование 2,6-ди-трет-бутилпиридинаидет чрезвычайно легко уже при -10оС.SO3HSO3- 10oCNNОбразованиеN-оксидовпиридинапутёмегообработкинадкарбоновыми кислотами (например надуксусной, получаемой in situ изАсОН и конц.
Н2О2) облегчает электрофильное замещение и меняет егоориентацию. Можно провести аналогию между распределением электроннойплотности в N-оксиде пиридина и фенолят анионе_+NO_A++N+NOBO_N_ODCNи.т.д.+_OEОднако, даже для оксидов пиридинов электрофильное замещениепроходит в довольно жёстких условиях. Если учесть возможностьпоследующей дезоксигенации под действием POCl3 или NO, то такойсинтетический подход очень удобен для получения пиридинов, содержащихзаместители в α- и γ-положениях:+NOдым. HNO3конц. H2SO4, 100OCH_NO2NO2NO2PCl3+N_O+NOили NON66%При протонировании N-оксида по атому кислорода электрофильное замещениеможет идти и по положению 3 (вклад предельных структур D и Е), например:SO3H+NO_63%олeум, HgSO4240OCBr2, олeум, 70OC+NO_Br+N_O60%33Альтернативным путем введения электрофилов в ядро пиридинаявляется использование литиированных производных, хотя этот метод менеераспространен в пиридиновом ряду по сравнению с пятичленнымигетероциклами.
3-Литийпиридин получают обменной реакцией из 3бромпиридина:PhBrLiBuLiOHPhPh2CO- 100oCNNNИспользование комплекса пиридина с гексафторацетоном позволяет провестиселективное литиирование по положению 2:(CF3)2COLiNR2+NNF3CF3CD2O+N-70oCNDOF3COLiF3CНаличие 3-алоксигруппы также облегчает литиирование в положение 2:OEtOEtMe2N(CH2)NMe2NOEtE+BuLi, -40oCNNLiEЭлектроноакцепторный характер пиридинового ядра приводит кувеличению С-Н кислотности в 4- и 2-метилзамещенных пиридинах (и в 4- и2-метилзамещенных хинолинах, глава 5) Скорости протонного обмена всистеме МеОН/МеОNa для 4-, 2- и 3-алкилпиридинов равны соответственно1800, 130, 1._CH2CH2N_NN_CH2_NCH2Образующиеся при депротонировании α- и γ-алкильных групп анионыпо своим свойствам аналогичны енолят-анионам, что позволяет использоватьих в качестве метиленовой компоненты в конденсациях с карбонильнымисоединениями.1.
ЛДАТГФ, -200CNCO2Et2.ClO1. ЛДАТГФ, -200CNOEtMe2. MeCONMe2ONMe85%34Соответственно 2-винилпиридины проявляют свойства акцепторовМихаэля, например, при реакции с СН-кислотными соединениями:CH2(CO2Et)2NaOEt, EtOH,NNCH(CO2Et)233%Наиболее характерными для пиридинов являются реакциинуклеофильного замещения.
Нуклеофильное замещение идет по положениям2 и 4. Механизм процесса – присоединение-отщепление.Факторы скорости нуклеофильного замещения в хлорпиридинах,хлорпиридиниевых солях в сравнении с хлорнитробензолами:ClClNClNN9.12.1042.76.1087.43.109ClCl+NCl+N+NMe2.62.1013Me1.28 . 1023Me4.23.1019ClClClNO22.10.1010NO27.05.1010NO25.64.105Аналогичная тенденция наблюдается и для 2-, 3- и 4- галогенхинолинов(глава 6).Нуклеофильное замещение гидрид-иона на аминогруппу под действиемамида натрия известно как реакция Чичибабина:NaNH2NH_NNH2Na+N_NH Na+NNH2Элиминирование гидрид-иона, который не является независимойкинетической единицей, происходить не может. Элиминирование35газообразного водорода в отсутствие окислителя происходит по сложномумеханизму. Для удаления гидрид-иона также возможно использованиеокислителей.
В последние годы в качестве окислителя с успехом используютперманганат калия (работы Ван дер Пласа).Соли пиридиния могут подвергаться гидроксилированию, приводящемук образованию 1-алкилпиридонов-2. Процесс идет аналогично аминированию,в качестве окислителя используют K3[Fe(CN)6].OH-K3FeCN6H+NNRRNOHOR6. Конденсированные шестичленные гетероциклы с однимгетероатомом6.1.
Хинолины546372N18Спектры ЯМР 1Н (13С), δ, м.д.8.0 (136)7.3 (122)8.8 (151)NВажнейший алкалоид, содержащий хинолиновое кольцо – хинин (XXIV). Он былвыделен монахами из коры хинного дерева еще в XVI веке и использовался в качествелекарственного средства против малярии. В небольших количествах хинин добавляют втоник для придания ему горького вкуса.HHOMeOHHNNхининXXIV366.1.1. Методы получения хинолиновОсновным в синтезе хинолинов является аннелирование пиридиновогоядра к бензольному. В данной разработке будут рассмотрены только два избольшого количества методов синтеза хинолинов. Самый старый способсинтеза - синтез Скраупа заключается в нагревании анилина с глицерином исерной кислотой, которая действует как дегидратирующий агент и кислотныйкатализатор. Дегидратация глицерина приводит к образованию α,βнепредельного альдегида – акролеина.
В дальнейшем, по-видимому,происходит присоединение анилина по Михаэлю к активированной двойнойсвязи акролеина. Последующее электрофильное замыкание цикла требуеткислотного катализа. Для окисления образующейся гидрированной структурыиспользуют нитробензол того же строения, что и исходный анилин. Реакциясильно экзотермична, поэтому обычно добавляют замедлитель процесса –сульфат железа(II).HOCH2CH(OH)CH2OHOH2SO4CH2=CHCHOOHH-H2O, -H2H+NHPhNH2NHнитробeнзолN85%Единственным ограничением метода служит наличие в ароматическомсубстрате ацидофобных групп.
В качестве дегидрирующих агентов можноиспользовать не только нитробензолы, но и другие окислители (например,As2O5).HOCH2CH(OH)CH2OHH2SO4MeOMeONH2NO2As2O5100-120oCNNO276%В модификации Дебнера-Миллера вместо акролеина используютсяα,β-непредельные альдегиды и кетоны, что вызывает большее число вариацийреакционных путей. В качестве катализатора используют HCl и ZnCl2. В этомварианте синтеза также необходима стадия окисления: дегидрированиепроисходит за счет переноса водорода к основанию Шиффа,присутствующему в реакционной среде.
Реакция идет региоспецифично. Так,например, при использовании кротонового альдегида образуетсяисключительно 2-, а не 4-метилизохинолин.37MePhNH2MeH+ONNMeАналогично из п-толуидина и метилвинилкетона с высоким выходомудается получить лишь 4,6-диметилхинолин, в то время как необнаруживается присутствия изомерного 2,6-диметилхинолина:Me+MeZnCl2/FeCl3OMeOMeNH2NHMe[O]NMeMeMeMeN65%NMeНа основании этих данных было высказано предположение, чтопервоначальным актом процесса является присоединение по Михаэлюанилина по двойной связи непредельного карбонильного соединения, как этобыло постулировано в синтезе Скраупа.Однако существуют и другие предложения по поводу механизма реакции (см. напр.Джилкрист, с.188).
Существует также несколько вариантов проведения реакции ДёбнераМиллера, например, если в качестве исходных соединений взять ароматический амин исмесь двух насыщенных альдегидов или ароматический амин и смесь насыщенногоальдегида и метилкетона (получение 2,4-дизамещенных хинолинов, вариант Бейера).6.2. Изохинолины65 4a 43781aN2138Папаверин (XXV) – один из алкалоидов опиумного мака и известное лекарственноесредство нo-шпа (XXVI) содержат в своём составе изохинолиновое кольцо.
Оба этисоединения обладают спазмолитическим действием (снимают спазмы) расслабляют гладкуюмускулатуру и расширяют сосуды. Но-шпа медленнее разлагается в организме, чтообеспечивает более длительный эффект.EtOMeONMeONHEtOOMeOEtOMeOEtпапавeринно-шпаXXVXXVI6.2.1. Методы получения изохинолиновМы рассмотрим только синтез Бишлера-Напиральского, в которомиспользуют в качестве исходного соединения фенилэтиламин, а второйкомпонентой в этом случае выступает хлорангидрид кислоты, что даетвозможность получения 1-замещенных изохинолинов. Ацилированниефенилэтиламинов с последующей циклизацией под действием кислот Льюиса(P2O5, PCl3, PCl5) приводит к 3,4-дигидроизохинолинам, легкодегидрирующимся в ароматические структуры. Циклизация в этом случае –обычный электрофильный процесс, поэтому она плохо идет при наличии вбензольном кольце электроноакцепторных заместителей.P2 O 5MeCOCl[O]NHNH2MeNNMe83%O95%Me93%Из мета-замещенных фенилэтиламинов образуются только 6-изомеры, то естьциклизация идет исключительно в пара-положение по отношению к заместителю.MeOPOCl3MeONNHPhO88%PhПри наличии электроноакцепторных заместителей в ядре даже в очень жесткихусловиях образуются лишь следы продукта циклизации:POCl3NHO2NPhO210oCNO2N5%Ph396.3.
Химические свойства хинолинов и изохинолиновХимические свойства хинолинов и изохинолинов имеют много общегосо свойствами пиридинов, однако, существуют некоторые особенности,обусловленные наличием аннелированного бензольного кольца.Атомы азота в хинолине (рКа 4.94) и изохинолине (рКа 5.40) обладаютосновными свойствами. Аналогично пиридину, они легко протонируются,кватернизуются, образуют комплексы с кислотами Льюиса (BF3, SO3 и т.п.).Электрофильное замещение в хинолинах и изохинолинах идет толькопо бензольному кольцу в положения 5 и 8, все реакции идут в катионаххинолиния и изохинолиния.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
