М.А. Юровская, А.В. Куркин, Н.В. Лукашёв - Химия ароматических гетероциклических соединений (1132415), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Селективное электрофильное замещение именнопо бензольному кольцу вполне логично, т.к. аннелированный пиридиниевыйфрагмент этих бициклов, как известно, дезактивирован к электрофильнойатаке.ЭлектрофилD+NO2+Br+SO3D+NO2+Br+ОсновныепродуктыРеагенты иусловияХинолинD2SO4 (70%), 150oCHNO3, H2SO4, 0oCBr2, AlCl3, 80oCH2SO4, SO3, 90oCИзохинолинD2SO4 (90%), 180oCHNO3, H2SO4, 0oCBr2, AlCl3, 75oC85- и 8- (1:1)5-*8-**55- и 8- (9:1)5-*** (78%)* образуется некоторое количество 8-бромхинолина; при избытке бромаполучают 86% 5,8-дибромхинолина** при 220оС образуется 5-хинолинсульфокислота, при 300оС 5- и 8сульфопроизводные перегруппировываются в термодинамически более стабильный 6изомер*** при использовании 2 моль брома образуется 5,8-дибромизохинолин.Есть несколько исключений, когда электрофильные заместители вступают впиридиновое кольцо хинолина и изохинолина, однако эти реакции идут с очень низкимивыходами:NO2NO2HNO3NAc2ONHNO3NAc2ONПри нагревании гидрохлоридов хинолина и изохинолина с бромом в нитробензолетакже образуются продукты замещения по пиридиновому фрагменту – 3-бромхинолин и 4бромизохинолин соответственно:40Br+Br2Br2H+NNBrBrNBr-Br- Br2BrNBrBrNBrАтомы азота в пиридиновом фрагменте молекул этих гетероцикловактивируют их к нуклеофильному замещению, которое для хинолина идет вположения 2 и 4, а для изохинолина – в положение 1.
Нуклеофильноезамещение в положение 3 изохинолина невыгодно, так как делокализацияотрицательного заряда с участием гетероатома приводит к нарушениюароматичности системы.Y-_NNXXXNNXX_Y-YY_NYНуклеофильное замещение для хинолина и изохинолина идет помеханизму присоединения-элиминирования.
Замещение атома хлора наалкокси-, фенилсульфо-, амино- и другие группы (в том числе карбанионы)можно проводить селективно с учетом различной способности атомов хлора кнуклеофильному замещению в различных положениях бицикла:CNPhClPhCH2CNClNaNH2NClNClClNClCH2(CO2Et)2NaH, 140oCNCH(CO2Et)2Замещение гидрид-иона идёт аналогично реакции Чичибабина впиридиновом ряду.41NaNH2NNжидк. NH3NH2NH2Ba(NH2)2NaNH2Nжидк.
NH3R =/ HRNRжидк. NH3R=HNNH2Аминирование 2-незамещенных хинолинов амидом натрия в диметиланилине идет снизкими выходами, существенно лучшие результаты дает использование амида бария вжидком аммиаке. Аминирование2-замещенных хинолинов идет по положению 4существенно легче, чем в пиридине.Гидроксилирование хинолина сухим КОН в жестких условиях приводит кполучению хинолона-2, при использовании для этих целей гипохлорита натрия реакцияпротекает существенно легче, так как в промежуточно образующемся катионе Nхлорхинолиния облегчается нуклеофильное замещение.KOH225oCNNK+O K+NOHNaOCl- HCl+NNClClNHOHOОсновным отличием хинолинов и изохинолинов от пиридинов являетсяих склонность к реакциям присоединения по кольцу, содержащему гетероатом.Координация электрофила по атому азота ведет к присоединению нуклеофилапо соседнему положению:X+NX+NY-Y+NNXX+NHYNXYXHТак, гидроксид N-метилхинолиния существует в равновесии спродуктом 1,2-присоединения – псевдооснованием:42+NMeOHNOH-MeВосстановление хинолинов и изохинолинов алюмогидридом лития приводит кнестойким 1,2-дигидроструктурам, которые легко диспропорционируют.
При использованиив качестве восстановителя олова в соляной кислоте или при каталитическом гидрированииобразуются устойчивые 1,2,3,4-тетрагидрохинолины и изохинолины.Окисление хинолинов и изохинолинов перманганатом калия в щелочной средеприводит, как правило, к разрушению бензольного кольца и образованиюпиридинкарбоновых кислот. Однако, в зависимости от строения соединения, может бытьокислено и пиридиновое кольцо. Образующаяся при окислении хинолина дикарбоноваякислота декарбоксилируется с образованием никотиновой кислоты.
При окисленииизохинолина в тех же условиях соответствующая дикарбоновая кислота образуется в смесис ее ангидридом.KMnO4 (OH )CO2HCO2HNNNCO2HOOCO2HOCO2HKMnO4 (OH )+NNNОкисление хинолинов пероксидом водорода или надкислотамиприводит к образованию N-оксидов, в которых, также как и в ряду пиридина,облегчается электрофильное замещение и меняется его ориентация. Так, Nоксид хинолина легко нитруется в положение 4.
Как известно, N-оксиднаягруппировка способствует и нуклеофильному замещению, что даетвозможность легко замещать, например, введенную электрофильнонитрогруппу на различные нуклеофилы:NO2H 2O 2Nили RCO3HHNO3, H2SO4+NO70oCNu_Nu+N_O+N_O7. Шестичленные гетероциклы с несколькими атомами азота7.1. Пиримидин456N3N1243_Производные пиримидина являются компонентами нуклеиновыхкислот и важнейшими лекарственными препаратами (производныебарбитуровой кислоты).MeNHNHOурацилNHNNHNHONH2OONHOтиминOOцитозинNHOбарбитуровая кислотаНекоторые аналоги урацила используются как соединения, препятствующие синтезуи функционированию нуклеиновых кислот, например– 5-фторурацил (XXVII) –противоопухолевый препарат, азидотимидин (AZT, XXVIII) – средство борьбы со СПИД`омOOFMeNHNHNNHOOHOON35-фторурацилазидотимидин (AZT)XXVIIXXVIIIСинтез незамещенного пиримидина в лаборатории не имеет практического значения.В качестве учебного примера можно привести синтез пиримидина из барбитуровой кислоты,которая в свою очередь легко получается конденсацией мочевины с малоновым эфиром.OEtOOH2N+EtOONHOH2N1.
POCl3CH2Cl2NaOMeMeOHONH2. H2, Pd/CEtOH, NaOAcONN7.1.1. Химические свойства производных пиримидинаПиримидин – слабое основание (рКа 1,23). Алкилирование приводит к образованиючетвертичных солей.NNNMeI+NI-MeДля урацила (очень слабое основание, рКа 3.38) и тимина характерно ацилированиеатомов азота в присутствии оснований, что обусловлено значительной NH-кислотностьюэтих производных пиримидина.44OORR1NHR2COXNHNH1Py, MeCNONRR1 = H - урацилR1 = Me - тимин2OOЭлектрофильное замещение в самом пиримидине затруднено еще в большей степени,чем в пиридине. При введении донорных заместителей процесс электрофильного замещениястановится возможным.Очень удобной моделью для осуществления реакций электрофильного замещенияявляется урацил.
Замещение идет по положению 5.Электрофильное замещение в молекуле урацилаЭлектрофилNO2+Br+Cl+F+CH2=N+Me2+CH2ClУсловия реакцииHNO3 (d=1.5), 75oCBr2, H2O, 100oCN-хлорсукцинимид, AcOH, 50oCF2, AcOH, 10oC(CH2O)n, Me2N, 78oC(CH2O)n, HCl, 80oCВыход, 5909052927657Бромирование урацила в водном растворе идет по механизму присоединенияотщепления:ONHNHOOBrBrBr2, H2OHOONHNHNHO- H2ONHOНуклеофильное замещениеХорошо уходящие группы в положениях 2, 4 и 6 легко замещаютсянуклеофилами.ClClNNYNYNClYY-NNN- ClNНа примере 4-хлорпиримидина показано, что в промежуточно образующемсяанионном σ-комплексе отрицательный заряд эффективно делокализуется с участием обоихатомов азота.
Аналогичное явление происходит и при замещении атомов галогена вположениях 2 и 6. Замещение в положении 4, как правило, происходит легче, чем вположении 2, что создает предпосылки для проведения селективных реакций. Например, в2,4-дихлорпиримидине селективно замещается на метоксигруппу атом хлора в положении 4.45ClOMeNNMeONa, MeOHN20oCClNCl8. Биядерные гетероциклы с несколькими атомами азота8.1. Пурины61N25 N74N38N 9HПурин имеет собственную уникальную систему нумерации, из-закоторой нарушается принцип минимального набора номеров локантов (см.
гл.1). За основу нумерации выбрано пиримидиновое кольцо, а затемпоследовательно нумеруются атомы фрагмента имидазольного цикла. Вотличие от нумерации обычных конденсированных гетероциклическихструктур, в пуринах нумеруются и узловые атомы.Среди производных пурина огромное биологическое значение имеют аденин (XXIX)и гуанин (ХХХ), мочевая кислота (XXXI) содержится в почечных и желчных камнях,широко известны такие производные пурина, как кофеин (XXXII) и родственные емуалкалоиды теобромин (XXXIII) и теофиллин (XXXIV), возбуждающие нервную систему иповышающие умственную и физическую работоспособность.
Синтетический препаратацикловир (XXXV) служит для борьбы с вирусом Herpes. Пурин проявляет свойства слабогооснования (рКа 2,3) и слабой кислоты (рКа 8,96). Аденин – сильное основание (pKa 4,25)протонируется по атому азота N(1), гуанин (рКа 3,0) протонируется по атому N(7).ONH2NNNHNH2NадeнинXXIXOMeOONNNNMeMeкофeинXXXIIHNONNHNNHNгуанинXXXNMeNOMeтeоброминXXXIIIOOMeHNNNNMeтeофиллинXXXIVNHNH2NNNOацикловирXXXVOH46Среди изостеров пуринов (производных с другим расположением атомов азота впятичленном цикле) также известны физиологически активные вещества, например,аллопуринол (XXXVI) -препарат для лечения почечнокаменной болезни, а также виагра(XXXVII).OMeOONNNNHNHMeONHNSNNPrNOEtаллопуринолXXXVIсилдeнафил (ВИАГРА ТМ)XXXVII9. Нуклеиновые кислоты, нуклеозиды, нуклеотидыНуклеозид состоит из остатка сахара (рибоза в РНК или 2дезоксирибоза в ДНК) и азотистого основания.
Нуклеотид содержит ещёостаток фосфорной кислоты, связанный с гидроксилом углевода в положении5`.Как запомнить названия и формулы моноциклических азотистых оснований,входящих в состав РНК и ДНК и соответствующих нуклеозидов? Здесь надо вспомнитьпринцип наименьшей суммы локантов заместителей, при этом рибоза (или дезоксирибоза) –самый старший заместитель, связан своим «бывшим» ацетальным атомом углерода (рибоза)или «бывшим» ацетальным атомом углерода (2-дезоксирибоза) с азотом азота N(1).Цитозин – 4-аминоурацил, можно рассматривать как имин урацила. Тимин – 5метилурацил – входит вместо урацила в ДНК. Нумерация в производных пурина приведенавыше.
Связь с рибозой (дезоксирибозой) осуществляется по положению 9 аденина илигуанина.OO43N1 2NOHMeурацилO4HO5` 4` O3`3N1 2NO1`HO43N1 2NOHтиминНуклeозиды:O43MeN1 2NOONH24N321NOHцитозин4HOONH2N31 2NO2`OH OHуридинOHтимидинOH OHцитидин47ONH2NNNHNNHадeнинNNNHNгуанинНуклeозиды:ONH2NN9NNN9NNOHONNOHOOH OHадeнозинOH OHгуанозин9.1. Строение нуклеиновых кислотНуклеиновые кислоты представляют собой высокомолекулярныесоединения, состоящие из мононуклеотидов, в которых цепи образуются засчет фосфатных связей между атомом кислорода в положении 5`одногонуклеозида и 3` другого.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
