М.А. Юровская, А.В. Куркин, Н.В. Лукашёв - Химия ароматических гетероциклических соединений (1132415), страница 4
Текст из файла (страница 4)
К такому жерезультату приводит использование диполярных апротонных растворителей,эффективно сольватирующих катион металла. Соли лития и магнияалкилируются по положению 3, например:OHONNHMgBrАналогично пирролу индол ацидофобен и очень чувствителен кокислителям, поэтому выбор условий электрофильного замещения требуеттех же самых предосторожностей, что и в случае пиррола.Существенным отличием от пиррола является ориентацияэлектрофильного замещения в положение 3, что обусловлено болееэффективной стабилизацией катиона, образующегося при атаке поположению 3 (при написании мезомерных формул следует учитывать лишь те,в которых не происходит нарушения ароматичности аннелированногобензольного кольца):H+HNHEE+E+NHHE+NHE+NHКатион, образующийся при атаке электрофилом по положению 3,эффективно стабилизирован с участием атома азота, тогда как для изомерногокатиона невозможна стабилизация без нарушения ароматичности бензольногокольца.Реакции электрофильного замещенияВступающая группаNO2BrClCHOCOMeCH2CH2NO2CH2CH2COMeCH2NMe2N=N-PhSO3HРеагенты и условияPhCONO2N-бромсукцинимид, CCl4, 80oCN-хлорсукцинимид, МеОН, 20oCMe2NCHO, POCl3, 25-30oCАс2О, нагреваниеCH2=CHNO2, 0-20oCCH2=CHCOMe, AcOH, Ac2O, 100oCCH2O, Me2NH, AcOH, 20oCPhN2+Cl-, водн.
КОН. 0оСPy ⋅ SO3, нагревание23Индол легко окисляется кислородом воздуха с образованием индоксила,который способен к радикальной димеризации. Именно этими процессамиобусловлена неустойчивость индолов на воздухе. Дальнейшее окислениеиндоксила приводит к индиго – одному из первых индивидуальныхорганических соединений, полученных человеком еще в глубокой древности.OOO2NHNHNHHNOиндиго3-Замещенные индолы при окислении образуют пероксиды:RRO2OOHNHNИндол можно избирательно восстанавливать как по 5-членному, так и по 6-членномуциклу. Наибольший синтетический интерес представляет восстановление пиррольногокольца, которое можно осуществить гидридами металлов в кислой среде (с промежуточнымобразованием катиона), что облегчает присоединение гидрид-иона, или каталитически.
Всовременном варианте гидридного восстановления используется комплексныйвосстановитель Me3N-BH3.HH+H Me N-BH33+NHNHNH4. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомамиПятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами носят общееназвание азолы. По взаимному расположению гетероатомов в циклеразличают 1,2- и 1,3-азолы.
Здесь будут рассмотрены только некоторые,самые важные свойства 1,3-диазола (имидазола).4.1. 1,2-Азолы453X1N2X = NH – пиразол, Х=О – изоксазол, X=S – изотиазол244.2. 1.3-Азолы54N32X1X = NH – имидазол, X = O – оксазол, X = S – тиазолИмидазол входит в состав гистидина (XVII) – незаменимой аминокислоты. Гистамин(XVIII) обладает гормональным действием, выполняет медиаторные функции.
В организмесодержится в связанном виде, высвобождается при воспалительных и аллергическихреакциях, анафилактическом шоке. (Анафилактический шок — тяжелое, угрожающее жизнибольного патологическое состояние, развивающееся при контакте с некоторымиантигенами-аллергенами у сенсибилизированного человека.)HO2CHNNH2NH2NNHNHгистаминXVIIIгистидинXVIIТиазол входит в состав тиамина – витамина В1 (XIX).NH2MeHO(CH2)2+NSNCl_ NMeтиамин (витамин В1)XIX4.2.1.Таутомерия и химические свойства 1,3-азоловНезамещённым по азоту имидазолам свойственны таутомерныепревращения.
Например,4- и 5-метилимидазол – два неразделимыхтаутомера, которые называются 4(5)-метилимидазол. В некоторых случаяходин из таутомеров может быть намного более стабильным, чем другой, темне менее разделить их все равно невозможно.MeMeN4(5)-мeтилимидазолNHHNNNMeNHИмидазол – гораздо более сильное основание (рКа 7,1), чем тиазол (рКа2,5) оксазол (рКа 0,8) и даже пиридин (рКа 5,2). Это обусловлено25амидиноподобным резонансом, который позволяет обоим атомам азота наравных участвовать в делокализации заряда (сравнить с сильнымиорганическими основаниями – 1,5-диазабицкло[4,3,0]нон-5-еном (ДБН) и 1,5диазабицикло[5,4,0]ундец-5-еном (ДБУ)).NH+NHHNHN+NH+NHNNN1,8-диазабицикло[5.4.0]ундeц-7-eн(ДБУ)N1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-eн(ДБН)Имидазол подобно воде представляет собой как хороший донор, так ихороший акцептор водородных связей, причем иминный атом азота - донорэлектронной пары, а атом азота группы NН, которая в значительной степеникислая, - акцептор.Это свойство имидазола играет центральную роль в деятельностинекоторых ферментов, содержащих имидазольное кольцо гистидина,например пищеварительного фермента химотрипсина, который отвечает загидролиз амидных связей пептидов в тонкой кишке: фермент переноситпротон из одного положения в другое, что обеспечивается амбидентнымхарактером имидазольного ядра.
На схеме показано, каким образомгетероцикл позволяет ферменту «двигаться взад и вперед» из одногоположения в другое через гетероцикл.бeлок_OбeлокбeлокHNNOбeлокHHNOсeринбeлокOбeлокO HNNOбeлокамидная связьC-N рвeтсяHHNOсeринбeлокO_Ядро имидазола, обладающее сильными нуклеофильными свойствами,можно легко ацилировать и алкилировать по атомам азота. N-Ацилимидазолыпредставляют собой ацилирующие агенты, сравнимые по ацилирующейспособности с ангидридами и галогенангидридами кислот. Это обусловленодвумя факторами: во-первых, амидная стабилизация за счет пары электроноватома азота в имидазолах не столь эффективна из-за включения этой пары вароматический секстет, во-вторых, протонирование ядра по положению 3делает молекулу гетероцикла прекрасной уходящей группой. Поэтомуацилимидозолывступаютвтипичныереакциинуклеофильногоприсоединения – элиминирования, например, со спиртами (образуются26эфиры), с аминами (образуются амиды) и с реактивами Гриньяра (образуютсякетоны):H+NH +NR_O HOR1+O1.
R1MgX2. H+NRNNR1OHR1NH2NHRR+1NH + RCORO1NH + RCNHRN1NOOНеожиданно легко идут реакции электрофильного замещения по положению 2, хотяказалось бы выгоднее вступление заместителя в положение 5, так как в этом случае зарядлокализован на иминном атоме азота:+NNHNNHE+H+HE+NHEEN+HNHNHE+NHE+ NHNNHENHE+NHТем не менее, имидазол при бромировании без катализатора легко превращается в2,4,5-трибромимидазол. Другие реакции электрофильного замещения в этой разработке нерассматриваются.5. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом5.1. Пиридин4532N1Данные спектров ЯМР 1Н (13С), δ, м.д.7.5 (136)7.1(124)68.5N(150)27Источником пиридина и его гомологов (2-, 3- и 4-метилпиридины –пиколины) служит в основном природное сырье.
Синтетические методыполучения производных пиридина, в связи с этим, немногочисленны.Пиридиновое кольцо входит в состав никотинамида (витамин РР, ХХ), в группусоединений объединённых общим названием витамин В6 входят пиридоксаль (R=CHO) ипиридоксамин (R=CH2NH2) (ХХI). Пиридоксаль-5-фосфат служит коферментомдекарбоксилирования и трансаминирования α-аминокислот. Никотин (токсичный алкалоидтабака, XXII), никотинамидадениндинуклеотида (NADP, XXIII), а также многих другихбиологически активных природных соединений, синтетических лекарственных препаратов исредств защиты растений содержат ядро пиридина.ROHOOHNH2NHH3 CNNNR=CHO, пиридоксальR=CH2NH2, пиридоксаминXXICH3никотинXXIICONH2_O P_ O OO P+NOOHOOHO OO+NH2NNNHOOHникотинамидадeниндинуклeотид(NADP)XXIII5.1.1.
Методы синтеза пиридиновОдним из основных методов построения пиридинового ядра являетсяконденсация 1,5-дикарбонильных соединений с аммиаком. Эта конденсацияприводит к образованию 1,4-дигидропиридинов, которые при окисленииароматизуются в пиридины:HHHO OHNH3- H2O[O]NHN1,5-Дикетоны могут быть легко получены присоединением кетонов поМихаэлю к α,β-непредельным кетонам или озонолизом циклопентеновыхпредшественников. Например, ацетон легко образует основание Манниха,28которое при расщеплении по Гофману дает метилвинилкетон, образующийпри взаимодействии с другими кетонами 1,5-дикарбонильные соединения:MeCH2O + Me2NH MeMeCH2CH2NMe2MeOOONH3OMe+EtOHO OCH=CH2MeONHHNO3MeNКак видно из схемы, реакция с 1,5-дикетонами осложняется образованиемкарбоциклического продукта внутримолекулярной кротоновой конденсации.
Если вместоаммиака в реакции использовать гидроксиламин, то этот побочный процесс удаетсяподавить. Кроме того в этом случае ароматизация дигидроструктуры происходит за счетотщепления воды и отпадает необходимость в дополнительном окислении.NH2OH . HClMe- H2OMeO ONMeNOH80%Этим методом синтезируют антибактериальный метаболит плесени – фузариновуюкислоту (2-карбокси-5-бутилпиридин)BuMeHO OBuNH2OHEtOH,MeBuSeO2NHO2CNфузариновая кислотаК образованию 1,4-дигидропиридинов приводит и трехкомпонентныйсинтез Ганча – конденсация альдегида, 1,3-дикарбонильного соединения иаммиака.MeCHOOOOMeMeMeOOONH3pH 8.154 дн,MeMeNH51%MeMeMeOMeNaNO3AcOH~ 20oCOMeOMeMe20oCMeO OMeMeOMeMeMeNMe29Так, использование 2 моль β-дикарбонильного соединения, 1 мольальдегида и аммиака позволяет получать симметричные 1,4-дигидропиридины.1,4-Дигидроаддукты при окислении дают пиридины.При синтезе пиридинов по реакции Дильса-Альдера из 1,3-бутадиенов вроли диенофила выступает нитрильная группа:R- H2NNRNRОбразующееся 3,6-дигидропроизводное, в отличие от 1,4дигидроструктур, легко подвергается ароматизации под действием кислородавоздуха.5.1.2.
Химические свойства пиридинаПиридин представляет собой ароматическую 6π-электронную систему,которая образуется за счет π-электронов трех двойных связей кольца.Неподеленная пара электронов атома азота лежит в плоскости,перпендикулярной плоскости π-системы кольца и не принимает участия всоздании ароматического секстета. Отсюда вытекают два очень важных дляхимии пиридина следствия: во-первых, атом азота обладает основными инуклеофильными свойствами, во-вторых, за счет большей, чем у углерода,электроотрицательности атома азота ядро пиридина приобретает πдефицитность, так как электронная плотность в кольце распределенанеравномерно и частично локализована на атоме азота.Нуклеофильность кольцевого атома азота проявляется в егоспособности к алкилированию и ацилированию.
При алкилированииобразуются устойчивые пиридиниевые соли:RX+_N XRX=I, SO3C6H3CH3NПри образовании ацилиевых солей необходимо использовать избытокпиридина для связывания НХ. Образующиеся ацилиевые соли являются оченьсильными ацилирующими агентами, превосходящими по активностиангидриды и хлорангидриды кислот.R1R1RRCOXHY+NNRX-1RCOY + HX +NO30N-Ацилпиридиниевые соли с (R1=NMe2, R1=(CH2)4) нашли оченьширокое применение для ацилирования пространственно затрудненныхспиртов. Так, для ацилирования трет-бутилового спирта обычно используютв качестве катализаторов 4-диалкиламинопиридины, которые по своейактивности превосходит простые третичные амины.
Даже весьма лабильныетретичные спирты, такие, как линалоол, можно ацилировать уксуснымангидридом в присутствии 4-N,N-диметиламинопиридина.CH3H3CH3COHлиналоолДля пиридина характерно образование комплексов с кислотами Льюиса,которые в большинстве своем служат мягкими электрофильными агентами:N+NSO3cульфирующийагент+NBH3мягкийвосстановитель+NBF4-+CF3SO3FфторирующийагентNO2мягкийнитрующийагентРеакции электрофильного замещения для пиридина идут с большимтрудом, что обусловлено π-дефицитностью ядра и способностью атома азотаобразовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотамиЛьюиса. Атака электрофила идет по положению 3. По способности кэлектрофильному замещению пиридин напоминает нитробензол.+ENE+ENHEHEH+HNNNEE+EH++NH+NH+H+NEHNНесмотря на то, что в резонансной стабилизации промежуточногокатиона при электрофильной атаке участвует одинаковое число мезомерныхструктур как при замещении по положению 3, так и по положениям 2 и 4, впоследнем случае катионы с положительным зарядом на иминном атоме азотакрайне невыгодны.31В силу указанных выше причин реакции электрофильного замещениядля пиридина идут в жестких условиях и часто с низкими выходами:NO2N200oCClRX, RCOXCl22 моль AlCl3N5%KNO3, SO337%AlCl3NSO3Br2BrNSO3130oCкат.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
