М.А. Юровская, А.В. Куркин, Н.В. Лукашёв - Химия ароматических гетероциклических соединений (1132415), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Он содержится вдрожжах и яйцах.ONHHNHHHS(CH2)4CO2H(+)-биотин (витамин Н)IX2.2. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с однимгетероатомомОбщий метод синтеза таких гетероциклов основан наиспользовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (методПааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме:NH3MeNHMePhH MeRNH2OOMeMeNMeR6Реакция с аммиаком или первичными аминами позволяет получать либоN-незамещенные пирролы, либо N-алкилпирролы с хорошими выходами.Наиболее вероятный механизм процесса включает следующие стадии:MeOONHR+ RNH2MeMeO1- H2OMeR- H2 OOMe2MeNRHOMeNMeOHMeNMeR5OMeMe : NHR43Нуклеофильная атака аминогруппой по карбонильному центруприводит к образованию полуаминаля 1, который при отщеплении водыобразует имин 2, изомеризующийся в енамин 3.
За счет нуклеофильной атакиаминогруппой енамина по второму карбонильному центру происходитциклизация в дигидропиррол 4, который ароматизуется в пиррол 5 за счетотщепления воды. Элиминирование воды на последней стадии происходиточень легко, т.к. приводит к энергетически выгодной ароматическойструктуре.Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4дикарбонильных соединений в кислой среде:OHH+OH OO O-H2OOOОграничения метода связаны лишь с доступностью 1,4-дикарбонильныхсоединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокимивыходами, например:TsOHt-BuO OBu-tPhH,t- BuO80%Bu-tОчевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм,например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны:EtO2CHCO2EtOOEtOEtH2SO450oCEtO2CCO2EtO90%Аналогично по методу Пааля – Кнорра происходит и образованиетиофенов:7RRP4S10Rили H2S/HCl RRO OВыходы значительно растут приосерняющего агента реактива Лоуссона.MeOS40RиспользованиивкачествеP SSMeOSP OРеактив ЛоуссонаВ 1936 году Юрий Константинович Юрьев – профессор нашего университета –обнаружил взаимные превращения фурана, пиррола и тиофена друг в друга вкаталитических условиях при высоких температурах (реакция Юрьева).
Наилучшиерезультаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новыхгетероциклических соединений очень низкие.H2SNH3H2OSH2SOH2ONHNH3Al2O3, 350-400oCПеречисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трехпятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют испецифические методы получения. Синтез Кнорра – циклоконденсация αаминокарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений в щелочных средах. Дляпредотвращения димеризации свободных α-аминокарбонильных соединений в пиразины ихиспользуют в виде солей.
Аминокетоны генерируют in situ в реакционной среде приподщелачивании. Процесс идет по следующей схеме:MeCO2EtO+NH3 Cl-+OCO2MeMeCO2HCO2EtMeKOHH2OCO2HNH6 53%MeKOH1 днNH60%NH73%Образующееся в результате реакции производное пиррола 6 можно превратить в 3метилпиррол, поскольку пирролкарбоновые кислоты (а также фуранкарбоновые кислоты, см.ниже) при 180-200оС легко декарбоксилируются8Трудности, связанные с применением α-аминокарбонильных соединений, можнопреодолеть, синтезируя их в реакционной среде в присутствии второго компонента (1,3дикарбонильного соединения).
Например, в качестве предшественника аминокетона можноиспользовать монооксим α-кетоальдегида, восстанавливая его цинком в уксусной кислотеили метабисульфитом натрия. Последовательность стадий в этом процессе точно неустановлена.MeCO2EtONMeNa2S2O5CO2EtO++OHOMeONH2MeCO2EtMeMeNH75%Эта модификация позволяет использовать в качестве единственного исходного 1,3дикарбонильное соединение, благодаря его способности образовывать при нитрозированииоксимы. Так, обработка 2 моль ацетоуксусного эфира 1 моль NaNO2 в уксусной кислоте споследующим восстановлением цинком приводит к, так называемому, пирролу Кнорра.MeMeCOCH2CO2Et 1 моль NaNO22 мольAcOHMeEtO2CCO2Et+NHOH OEtO2COZnAcOHMeCO2EtMeCO2EtO+NH2OEtO2CMeNH70%MeШироко известен специфический метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида)кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступногоприродного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник).Процесс идет с количественным выходом по схеме:CHOCHOH+HHOOHHHOHHOCH2OOH12% HClHCH2OHCHOOHHHOHHOHCH2OHCHOHHCH2OHOHOCHOH+-H2OO100%CHOОбразующийся фурфурол может быть двумя путями превращен внезамещенный фуран9HO2CONi1.
NaOH200oCO75%2. H+CHO 280oCOO86-90%Путь АПуть ВРеакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратитьфурфуролвфуран-2-карбоновуюкислоту,котораятермическидекарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результатекаталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатораиспользуется никель) также образуется фуран (путь В).Широко используется для получения фуранов метод Фейста-Бенáри –взаимодействие α-галогенкарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений вприсутствии оснований.
Процесс образования 3-ацилфуранов упрощенновключает в себя альдольную конденсацию, причем в роли карбонильнойкомпоненты выступает α-хлоркетон, а метиленовой – 1,3-дикарбонильноесоединение.Затемпроисходитвнутримолекулярнаяциклизация(нуклеофильное замещение хлора енолят-анионом) и ароматизация сотщеплением воды.O+ClHHOHHHHOO_HCl H OHOHOHOO- Cl-HHH-H2OOOСледует иметь ввиду, что необходимые для синтеза фуранов по ПаалюКнорру 1,4-дикарбонильные соединения получаютреакцией 1,3дикарбонильных соединений с α-галогенкарбонильными.MeCOCH2Cl +MeCOCH2CO2EtKI/EtONa/EtOHNaOH/H2OCO2EtMeMeOO100-150oC(CO2H)2MeO90%MeHOClCO2EtMe(Пааль-Кнорр)MeCO2EtMeOCO2EtMeO10%(Фейст-Бенари)10На примере реакции хлорацетона с ацетоуксусным эфиром показано,что можно, в зависимости от условий процесса, сначала получить 1,4дикарбонильное соединение и из него фуран (Пааль-Кнорр), или сразусинтезировать изомерный фуран по Фейсту-Бенáри.
Водная средаспособствует альдольной конденсации, а, следовательно, и реакции ФейстаБенáриСпецифический промышленный метод синтеза тиофенов из алканов исеры требует очень жестких условий:n-C4H10 + 4S700oCSПо-видимому, на первой стадии происходит хорошо известноедегидрирование углеводородов серой с последующим присоединениемсероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим дляуглеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных в этихусловиях идет крекинг.Более продуктивный подход к формированию тиофенового ядра заключается вовзаимодействии диэтилтиоацетата 7 с 1,2-дикарбонильными соединениями в присутствииоснований, в том числе и с эфирами щавелевой кислоты (метод Хинсберга):EtOOEtO + OSEtO2CCO2Et71. MeONa2.
Me2SO43. H+OMeMeOHO2CS59%CO2HФормальная схема реакции включает в себя образование под действием основаниябинуклеофильного дианиона из диэтилтиоацетата, который конденсируется поэлектрофильным карбонильным центрам второго компонента реакции.2.3. Химические свойства пятичленных гетероциклов с однимгетероатомомПиррол, тиофен и фуран - 6π-электронные π-избыточные ароматическиесистемы, подчиняющиеся правилу ароматичности Хюккеля. Ароматическийсекстет электронов образован в них за счет π-электронов двойных связей инеподеленной пары электронов гетероатома. Шесть π-электронов приходятсяв них на пять атомов цикла, что и делает их электроноизбыточными.NHЭлектроотрицательностиэлементов:N 3.0OO 3.5SS 2.611Данные спектров ЯМР 1Н (13С), δ м.д.
Данные спектров ЯМР 1Н и 13С(смещение сигналов протонов и ядер 13С в сильное поле по сравнению сбензолом, для которого эти величины составляют 7.27 и 129 м.д.соответственно) и сравнение дипольных моментов насыщенных иароматических пятичленных гетероциклов свидетельствуют о смещенииэлектронов от гетероатома в ароматическое кольцо.6.26.6NH(108)6.3(117)7.4(110)7.1(144)O7.2(127)S(126)Дипольные моментыNH1.55 DNH1.57DS0.57 DOOS1.87 D0.71 D1.72 DОбратите внимание, что в фуране и тиофене дипольный момент меньше,чем в соответствующих им тетрагидрофуране и тетрагидротиофене, в товремя как в пирроле дипольный момент вообще меняет направление за счётсильного вовлечения неподелённой пары электронов азота в секстетароматического кольца. Несмотря на это, нельзя считать пиррол наиболееароматическим соединением среди трёх рассматриваемых гетероциклов,потому что под ароматичностью мы понимаем совокупность свойств, в томчисле и такой признак ароматичности, как участие в реакцияхэлектрофильного замещения вместо реакций присоединения, отсутствиедиеновых свойств.
В соответствии с этим наибольшей ароматичностьюобладают тиофен и пиррол, а в наименьшей степени фуран, для которогосвойства диена (1,4-присоединение, реакция Дильса-Адлера) являются весьмахарактерными.2.3.1 Электрофильное замещение в пирроле, фуране и тиофенеОсобенностями пиррола, фурана и тиофена является их высокаяреакционная способность по отношению к классическим электрофилам.Электрофильное замещение идет, как правило, по положению 2.+HNHE+HNH+NHE+NHEHHEHE+NH12Как видно из приведенной выше схемы, в случае замещения поположению С(2) в делокализации промежуточного карбокатиона принимаютучастие три мезомерные структуры, тогда как при реакции по положению 3 –только две.
Расчёты по методу МО также показывают, что ВЗМО имеетнаибольшие коэффициенты именно на атомах С(2) и С(5).По реакционной способности по отношению к электрофилам пирролнапоминает активированные ароматические субстраты (фенол илиароматические амины), например, он ацилируется в отсутствие катализатора иреагирует со слабыми электрофилами, такими как соли диазония, даваяпродукты азосочетания. Пиррол более реакционноспособен, чем фуран(фактор скорости 105), тиофен значительно менее реакционноспособен, чемфуран (фактор скорости 105), но более реакционноспособен, чем бензол(фактор скорости 103-105).Особенностью пиррола является его ацидофобность, обусловленная тем,что образующийся при протонировании в кислых средах катион атакуетследующую молекулу пиррола, вновь образующийся катион снова атакуетнепротонированную молекулу и т.д.
В конечном итоге такой процессприводит к полимеризации (ниже показано наиболее вероятное направлениеполимеризации):+H+NH+NHNHHNHNHHNHNHnПоэтому успех процесса электрофильного замещения зависит отвыбора электрофильного агента, катализатора и условий реакции, то естьсовершенно необходимо избегать сильно кислых сред и сильных кислотЛьюиса (например, не следует использовать AlCl3). Помимо этого, пирроллегко окисляется. Фуран также способен к полимеризации и раскрытию циклав кислых условиях (см.
ниже), а также к окислению. Тиофен достаточноустойчив к действию кислот. Большинство классических реакцийэлектрофильного замещения в пятичленных гетероциклах с однимгетероатомом проводят в сходных условиях, поэтому их целесообразнорассмотреть вместе.Введение каждого из атомов галогенов имеет свою специфику, поэтомув таблице представлены только наиболее характерные условия на примеремонобромирования. Галогенирование пиррола бромом в спирте или I2/KIприводит к тетрагалогенидам. Для тиофена действие брома в бензоле даёт 2,5дибромид, а действие I2/HgO – 2-иодтиофен.
Введение электроноакцепторных13заместителей в молекулу пиррола (например –СООН и ей подобных)повышают её устойчивость в кислых средах.ВводимаяфункциональнаягруппаNO2BrSO3HCHOCOMeCH2NMe2N=NPhУсловия и реагентыHNO3, Ac2O,от -10 до + 20oCNBS (Nбромсукцинимид),Диоксандибромид(монобромиды пиррола,фурана).Br2/HBr в Et2O даёт 2бром- или 2,5дибромтиофеныSO3-Py95% H2SO4 толькодля тиофенаMe2NCHO, POCl3Ac2O, 200oC(пиррол)Ac2O, BF3 (фуран)MeCOCl, SnCl4(тиофен)CH2O, Me2NH, H+(пиррол)PhN2+ Cl- (толькопиррол)Продукты замещения2+3+*2,5-+**+***+***++++* Соотношение изомеров для пиррола 4:1.** 2-Галогенпирролы нестабильны.***Возможно, что пиррол-2-сульфокислота является лишь первичным(кинетически контролируемым) продуктом.
Выделяют же послесульфирования пиррол-3-сульфокислоту в виде соли [ Tetr.Lett., 2000, 41,6605-6609].При этом уже имеющийся заместитель оказывает ориентирующеедействие по отношению к вновь вступающему заместителю. Однакорассмотрение электрофильного замещения в монозамещенных гетероциклахвыходит за рамки нашей программы.2.3.2. Особенности химических свойств пирролаПиррол обладает очень низкой основностью: обратимо протонируется вположения 2 и в два раза медленнее в положение 3. При этом пирролпредставляет собой слабую NH-кислоту (рКа=17.5).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
