М.А. Юровская, А.В. Куркин, Н.В. Лукашёв - Химия ароматических гетероциклических соединений (1132415), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Величина рКазначительно уменьшается (т.е. кислотность возрастает) при введении в ядроакцепторных заместителей.14NO2NHNHpKa=17.5pKa=10.6Синтетическое применение NH-кислотности пиррола заключается в Nметаллировании и использовании металлических производных дляконтролируемых реакций электрофильного замещения. Регионаправленностьзамещения зависит от степени ковалентности связи азот – металл и отспособности растворителя сольватировать катионы металлов. Соли Na и К –ионные соединения, а Li и Mg – ковалентные.Для ковалентных солей алкилирование идет по атому углерода:RXNNHMgBrRДля ионных солей алкилирование и ацилирование идет по атому азотапри действии на пиррол, например, t-BuOK и использовании 18-краун-6 вкачестве катализатора:RXNK+NRR=Alk, Ac, SiMe3Объемные или сильно электроноакцепторные группы у атома азотапиррола позволяют изменить ориентацию электрофильного замещения:реакция в этом случае идет по положению 3, что позволяет получатьнедоступные другими путями производные пиррола, особенно если Nзащитную группу можно затем легко удалитьCHOMe2NCHO, POCl3NNMeMeMeMeMeMeCORCORRCOClNSO2PhAlCl3NSO2PhNHДля получения 3-замещенных пирролов часто используют Nтриалкилсилильные производные с объемными алкильными радикалами.
Так,например, бромирование N-триизопропилсилилпиррола 1 моль NBS приводит15к соответствующему 3-бромпроизводному, последующий обмен галоген металл дает возможность получить 3-литиевое производное, которое удобноиспользовать для введения самых разнообразных электрофилов в положение 3:EBrNBS1. BuLi2. E+NNSi(i-Pr)3Si(i-Pr)3NSi(i-Pr)3Br2NBSBrNSi(i-Pr)3Триалкилсилильную группу легко удалить последующей обработкойBu4N F в ТГФ при 20оС.+ –Конденсация с альдегидами и кетонами.Конденсация пиррола с альдегидами протекает исключительно легкопри катализе кислотами, однако образующиеся при этом пирролилкарбинолыобычно не могут быть выделены, т.к. отщепление молекулы воды иобразование 2-алкилиденпирролий-катионов приводит к последующемуобразованию смол.
В специально разработанных условиях, реакцией пирролас водным формалином в присутствии поташа удается получить 2,5дигидроксиметилпиррол, который далее, в соответствии с приведенной нижесхемой можно превратить в порфирин.NH2CHOводн. K2CO3 OHCH25oCпирролNH84%CH2OH0.15 н. HCl5o CCH2OH61%NHNHNHтрипирранCH2OHBF3.MeOHCHCl3, 20oCNNHNHNHхлоранилHNHNпорфириногeнCHCl3(2 cтадии)31%NHHNNпорфирин162.3.3. Особенности химических свойств фурановВсилуособенностейэлектронногостроения(большаяэлектроотрицательность атома кислорода) для фурана, по сравнению спирролом, характерна меньшая склонность к реакциям электрофильногозамещения. При электрофильных процессах еще больше, чем у пиррола,преобладают продукты замещения по положению 2.
Очень часто, особеннопри низких температурах, в присутствии нуклеофила происходит процессприсоединения – элиминирования, что характерно для неароматическихсистем:OOO.Br2+O- 50oCMeO+OMeOHBrBrMeOHOBr_MeOHMeOOMeOБольшую склонность к реакциям присоединения – элиминирования,чем к прямому электрофильному замещению, можно продемонстрироватьследующим примером:NO2+BF4O 2NOO14%PyNO2+AcOAcOONO2O 2NO35%Действительно, прямое электрофильное замещение с использованием вкачестве нитрующего агента борфторида нитрония приводит к образованию2-нитрофурана с выходом только 14%, тогда как применение ацетилнитрата,способного к реакциям присоединения по диеновой системе, позволяетповысить выход до 35%.Более низкая реакционная способность фурана в реакциях электрофильногозамещения приводит к тому, что реакции со слабыми электрофилами (реакция Манниха,азосочетание) не идут.
Реакцию Манниха удается осуществить только при использованиииминиевой соли.Me2N+=CH2ClO_OCH2NMe2Увеличение «диенового характера» фурана по сравнению с другимипятичленными гетероциклами с одним гетероатомом приводит к возможности17использования его в качестве диена в реакции Дильса-Альдера. При реакции сакрилонитрилом эффективность процесса в значительной степени зависит отусловий ее проведения. Так, смесь эндо- и экзо-циклоаддуктов образуется свыходом 35% за 5 недель при 20оС, 55% - при давлении 15 атм и сколичественным выходом за 48 ч при 40оС при использовании катализатора(ZnI2).CNOO+CNПри использовании в качестве диенофила ацетилендикарбонового эфирациклоаддукт в кислой среде превращается в диэфир 3-гидроксифталевой кислоты 8, а привосстановлении дает термодинамически нестабильное дигидропроизводное 9, котороепретерпевает при нагревании ретро-реакцию Дильса-Альдера с образованием 3,4диметоксикарбонилфурана (10) и выделением этилена:OHCO2MeOCO2MeO+CO2MeH+CO2MeCO2MeCO2Me8H2/PdCO2MeMeO2CCO2MeO+ C2H49OCO2Me102.3.4.
Особенности химических свойств тиофенаВ тиофене реакции электрофильного замещения превалируют надпроцессами раскрытия цикла и присоединения. Электрофильное замещениеидет по положению 2, а доля 3-изомеров не превышает 1%. В отличие отпиррола и фурана, тиофен неацидофобен, поэтому реакции электрофильногозамещения можно проводить с обычными электрофильными реагентами, втом числе использовать минеральные кислоты и кислоты Льюиса.Особенностью химии тиофена является восстановительная десульфуризация,которая используется в синтетических целях для получения, например,макроциклических кетонов, трудно доступных другими методами:Ni-RaRO1SSRR1(CH2)4R22Ni-RaO(CH2)14(CH2)10182.3.5. Реакции С-металлированных пятичленных гетероцикловВ последние годы реакции прямого литиирования пятичленныхгетероциклов приобрели огромное значении в связи с тем, что они позволяютв мягких условиях при последующих реакциях с электрофилами ввести самыеразнообразные функциональные группы.Вeличины pKa при дeпротонировании в ТГФHOHS35.6N33.0HHNMeNMe239.537.1Так, прямому литиированию в положение 2 может быть подвергнут Nметилпиррол.
Полученное литийорганическое производное можно превратитьв магнийорганические, а также в бор- или оловоорганические производные(менее реакционноспособные, которые потом можно ввести в Pdкатализируемые реакции кросс-сочетания). Как Li-, так и Mg-органическиепроизводные можно далее использовать в классических синтезах дляполучения соответствующих галогенидов, спиртов, альдегидов, карбоновыхкислот и т.д.BuLiNMeEtIТГФ, -7018оС85%LiN65%NEtMeMe- 78oCBNMe_B3I2, ТГФ3NMe73%Используя 1 или 2 моль бутиллития можно легко получить 2-литий- и2,5-дилитийтиофеныисоответственно-фураны.Литийимагнийорганические производные тиофена, в отличие от соответствующихпроизводных пиррола и фурана, легко можно получить и из соответствующихгалогенидов.19BrBrBrR2NCHOLiN(i-Pr)2SТГФ, 0oC85%SLiCHOS80%На основе С-металлированных производных тиофена и фурана также легко могутбыть получены соответствующие бороновые кислоты, оловоорганические соединения, атакже производные других элементов, которые нашли очень широкое применение впалладий-катализируемых реакциях кросс-сочетания.Pd(PPh3)4димeтоксиэтанB(OH)22+BrBrSSSSSводн.
NaHCO348%O 2NB(OH)2Pd(PPh3)4димeтоксиэтанO2N+OCHOводн. NaHCO3BrCHOO81%3. Конденсированные пятичленные гетероциклы с однимгетероатомом3.1. Индолы в природеИндол входит в состав незаменимой аминокислоты – триптофана (Х), продуктомметаболизма которого является 3-метилиндол (ХI, скатол), имеющий запах фекалий. Внебольших количествах скатол добавляли в композицию известных духов «КраснаяМосква» в качестве стабилизатора запаха. Биогенный амин (вырабатываемый самиморганизмом) - триптамин (XII) – один из важнейших метаболитов триптофана ответственен за психическое здоровье человека.CO2HHNH2MeNH2NHNHтриптофанX3-мeтилиндол (скатол)XINHтриптаминXIIHONH2NHсeротонинXIIIВ организме животных серотонин (XIII) играет очень важную рольнейротрансмиттера в центральной нервной, а также сердечно-сосудистой и желудочнокишечной системах.
Нарушения его метаболизма приводят к расстройству психики. βИндолилуксусная кислота (XIV) – эффективный стимулятор роста, диэтиламидлизергиновой кислоты (ЛСД, XV) – печально известный галлюциноген. Индометацин(XVI)– широко применяется для лечения артритов.20Et2NCOCO2HCO2HMeONMeHMeNONHβ-индолилуксуснаякислотаXIVNHдиэтиламид лизeргиновой кислотыЛСДXVClиндомeтацинXVI3.2. Синтезы индолов456731 2NHНаиболее удобным и распространенным методом построенияиндольного бицикла служит аннелирование пиррольного кольца кбензольному. Это определяется доступностью, стабильностьюивозможностью получения разнообразных функциональных производныхбензольного ряда (в основном производных анилина и их синтетическихпредшественников).К таким методам относится прежде всего синтез Фишера – циклизацияарилгидразонов под действием кислых агентов– один из самых известныхметодов получения широкого круга производных индола.
Этому синтезу ужеболее 100 лет, однако он не потерял своего препаративного значения и в нашидни. В настоящее время принят следующий механизм этой реакции:R1RH+R1RH+2RN NH2RN NH HHRNH1RNH2+NHAR2NH2NH2+R1R- H+12NH2-NH31RNHПод действием кислых агентов происходит изомеризация гидразонов венгидразины, протонирование енаминного атома азота, [3,3]-сигматропная212перегруппировка с разрывом связи N-N и образованием связи С-С,циклизация и ароматизация с элиминированием молекулы аммиака.Катализаторами реакции Фишера служат многочисленные кислотныеагенты различной природы. Так, известно применение протонных кислот(неорганических и п-толуолсульфокислоты в толуоле), кислот Льюиса (ZnCl2,PCl3, ПФК), ионообменных смол Amberlist-15), спиртовых растворов HCl,SOCl2 и т.п.В качестве карбонильной компоненты могут выступать альдегиды,кетоны, кетокислоты, кетоэфиры, дикетоны.
При наличии в исходном кетонедвух метиленовых групп обычно образуется смесь изомерных индоловRRNHRR1H+NR12R1+NHNH22При использовании метилкетонов обычно образуются 2-метилиндолы,то есть циклизация идет по более замещенной алкильной группе в полномсоответствии с направлением енолизации метилалкилкетонов в кислых средах.RNHNCH2RH+MeMeNHСуществует по меньшей мере еще два десятка важных методов синтезаиндолов, однако их рассмотрение выходит далеко за рамки даннойметодической разработки.3.3. Химические свойства индоловИндол - π-избыточная 10π-электронная ароматическая система, котораявключает в себя неподеленную пару электронов атома азота.
В связи с этиминдол представляет собой слабую NH-кислоты (рКа=16.97), способнуюобразовывать металлические соли, например:NHNaNH2 в жидк. NH3или NaH в орг. раств.NNa+Соли Li, K и Mg образуются при взаимодействии индола с BuLi, tBuOK и RMgX соответственно. Образующийся индолил-анион амбидентен испособен реагировать с электрофилами по атому азота, или атому углерода вположении 3. Направление процесса, также как и в случае пиррола, всущественной степени определяется природой металла и условиями22проведения реакции. Так, для ионных солей натрия и калия алкилированиеидет по атому азота, особенно в случае жестких электрофилов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
