Синтез 1,1-дихлор-2-(2-аминофенил)циклопропана (1132403), страница 2
Текст из файла (страница 2)
При использовании в качестве донора водорода пропанола-2 протекает только парциальное восстановление исходных дигалогенидов. В работе отмечено, что в отсутствие катализатора отдельно взятый КОН в пропаноле-2 (82,4º, Ar) не проявляет активности в гидрогенолизе связи C – Hal.
Двукратное уменьшение содержания КОН в смеси приводит к снижению скорости реакции в 1,4 раза. Восстановление гем.-дигалогенидов пропанолом-2 характеризуется преимущественным образованием цис-изомера (соотношение цис:транс=2,6-1,8:1).
Характер процесса гидрогалогенирования существенно меняется при использовании в качестве источника водорода NaBH4. Так, скорость парциального восстановления 1,1-дихлорфенилциклопропана возрастает в 30 раз. Образующийся монохлорид подвергается дальнейшему дегалогенированию в фенилциклопропан. Скорость замещения второго атома хлора намного ниже, чем первого. Вследствие этого в реакционной смеси накапливается преимущественно продукт парциального восстановления (93,3%). Наряду с ним в катализате содержится 2% фенилциклопропана и 4,7% продукта раскрытия циклопропанового кольца.
Авторы работы [27] подчеркнули, что NaBH4 в отсутствие катализатора в растворе пропанола-2 не восстанавливает хлорпроизводные циклопропана. С целью предотвращения дезактивации катализатора и раскрытия трехчленного цикла выделяющийся HCl связывали при помощи CaO.
д) гидразин-гидрат в присутствии никеля Ренея
Восстановление гем.-дихлорциклопропановых соединений (I) N2H4•H2O в присутствии Ni(Re) в спиртах протекает селективно с образованием смеси Z-(II) и E-(III) монохлорциклопропанов (общий выход 86%) [8]. Соотношение изомеров (II) и (III) устанавливали методами ГЖХ и ПМР спектроскопии. Предпочтительным является образование Z-изомера: (II):(III)=2:1.
е) Дифенилфосфид калия [K+PPh2−]
При восстановлении 1,1-дихлоро-2-фенилциклопропана (I) ионом [PPh2−] в Me2SO вдобавок к небольшим количествам (II) и (III) был получен и выделен в результате окисления в виде (VI) бис(фосфин) (V) [28]. Этот продукт замещения, возможно, был получен вследствие процесса элиминирования-присоединения [29].
При проведении реакции в жидком аммиаке (вместо ДМСО (Me2SO)) образовались монохлориды (II) и (III) (общий выход 88%), но продукт замещения не был получен.
2.1.2. Арил-гем.-дихлорциклопропаны в реакциях электрофильного ароматического замещения
Электрофильное ароматическое замещение арилдихлорциклопропанов и другие их химические превращения, оставляющие неизменной дихлорциклопропильную группировку, позволяют перейти к трудно- или вообще недоступным иными методами соединениям являющимися, в частности, потенциально физиологически активными.
Данные реакции представляют также определенный теоретический интерес, поскольку можно оценить характер и степень взаимного влияния бензольного и дихлорциклопропанового колец, выражающихся в изменении их реакционной способности.
Известно, что трехуглеродный цикл в сопряжении с бензольным проявляет повышенную устойчивость к гетеролизу. В то же время трехуглеродный цикл обладает сильными электронодонорными свойствами, и связанное с ним ароматическое ядро легко вступает в реакции электрофильного ароматического замещения [30, 31]. Введение в трехуглеродный цикл атомов хлора должно снижать электронодонорные свойства трехуглеродного цикла при одновременном увеличении его стабильности.
В работах [32, 33] исследовано поведение 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана в реакциях ацетилирования, бромирования и нитрования.
Как оказалось, нитрование 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана протекает гладко при применении в качестве нитрующего агента дымящей HNO3 в уксусном ангидриде при -25º, тогда как нитрат меди в (CH3CO)2O оставляет 1,1-дихлор-2-фенилциклопропан неизменным. Продукт нитрования 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана представляет собой, по данным ГЖХ, элементного анализа и ПМР- и ИК- спектров, в основном смесь двух изомерных мононитропроизводных в количестве ~ 71,5 и ~ 28% (общий выход 70%), причем трехуглеродный цикл в этих условиях не затрагивается. Сравнение спектров ПМР и хроматограмм полученной смеси и преобладающего в ней изомера, выделенного в чистом виде с теми же характеристиками заведомого 1,1-дихлор-2-(4-нитрофенил)циклопропана [34] позволило авторам работы установить, что нитрование 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана в принятых условиях в основном проходит в пара-положение с образованием 1,1-дихлор-2-(4-нитрофенил)циклопропана. Принимая во внимание величину магнитной анизотропии нитро-группы [35] и сопоставляя ПМР-спектры продуктов нитрования 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана и 1,1-дихлор-2-(4-метилфенил)циклопропана, было сделано заключение, что в качестве второго компонента при нитровании 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана образуется орто-изомер - 1,1-дихлор-2-(2-нитрофенил)циклопропан. Кроме того, продукты нитрования 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана наряду с 1,1-дихлор-2-(4-нитрофенил)циклопропаном и 1,1-дихлор-2-(2-нитрофенил)циклопропаном, содержали 0,6% примеси, которая могла быть, как считают авторы, соответствующим мета-изомером.
Таким образом, нитрование 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана приводит к смеси соответствующих орто- и пара-изомеров в соотношении ~ 1:2,5.
Бромирование 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана требует жестких условий (40º) проведения реакции и применения катализатора (железные стружки), приводя с общим выходом до 65% к соответствующим изомерным монобромидам. В частности, продукт бромирования 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана, согласно данным ГЖХ и спектров ПМР, состоит из двух изомеров в соотношении 85:15. При этом преобладающий изомер, который был выделен в чистом виде, по времени удерживания и спектральным характеристикам оказался идентичным 1,1-дихлор-2-(4-бромфенил)циклопропану, синтезированному авторами работ [32, 33] также [34] присоединением дихлоркарбена к п-бромстиролу. Из величины магнитной анизотропии связи C – Br [35] и сравнения спектров ПМР продуктов бромирования 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана и 1,1-дихлор-2-(4-метилфенил)циклопропана следует, что другим изомером, образующимся при бромировании 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана в меньших количествах, является 1,1-дихлор-2-(2-бромфенил)циклопропан:
В отличие от бромирования и нитрования, осуществить ацетилирование 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана в условиях, описанных для подобного превращения его углеводородного аналога – фенилциклопропана [31, 36, 37], авторам работы [33] не удалось.
Таким образом, гем.-дихлорциклопропильная группа при бромировании, как и при нитровании, направляет заместитель преимущественно в пара-положение бензольного ядра, тогда как циклопропильная приводит к преимущественному орто-замещению, что можно объяснить различием в индукционном эффекте этих групп, а также созданием гем.-дихлорциклопропилом значительных препятствий для атаки орто-положения.
2.2. Получение нитрофенилциклопропанов и циклопропиланилинов
2.2.1. Получение нитрофенилциклопропанов
а) В 1959 году группой ученых лаборатории органического синтеза (кафедра органической химии, МГУ им. Ломоносова) была разработана методика нитрования фенилциклопропана, позволяющая получать мононитропроизводное с высокими выходами (70-75%) [32, 38]. Нитрование осуществлялось действием на фенилциклопропан дымящей азотной кислоты в уксусном ангидриде при -50º. Положение нитрогруппы в полученном нитросоединении устанавливалось окислением. Было показано, что это нитросоединение практически не окисляется нейтральным и щелочным растворами перманганата калия; его удалось окислить в условиях, применяемых для окисления нитротолуолов [39], т.е. действием бихромата калия в растворе 50% серной кислоты при нагревании. Продуктом окисления явилась о-нитробензойная кислота (выход 75%); следовательно, нитрогруппа вступила в орто-положение бензольного кольца [38]. Полученный о-нитрофенилциклопропан был восстановлен далее в соответствующий амин.
Позднее авторами работы [32] было доказано, что нижекипящая фракция нитрофенилциклопропана (106º при 6 мм, 75%) является орто-нитропроизводным, а вышекипящая (122º при 5 мм, 18%) – пара-нитропроизводным [38].
б) При нитровании гем.-дихлорфенилциклопропана нитратом натрия в трифторуксусной кислоте (0º) при разных соотношениях реагентов (1:1, 1:2, 1:3) во всех случаях была получена смесь орто- и пара-нитрофенил-гем.-дихлорциклопропанов в соотношении 1:1,45 [40].
в) В работе [41] приведена реакция нитрования орто-иод-фенилциклопропана в условиях, применяемых для нитрования фенилциклопропана [32] (т.е действием на орто-иод-фенилциклопропан дымящей азотной кислоты в уксусном ангидриде при -50º), результатом которой явилось образование 2-нитрофенилциклопропана (~53%).
Но, т.к. реакция сопровождается рядом побочных процессов, ее нельзя брать за основу метода получения нитрофенилциклопропанов.
2.2.2. Получение циклопропиланилинов
В данном литературном обзоре нами была рассмотрена работа [32], авторами которой предложена методика синтеза о-циклопропиланилина. Данное соединение было получено восстановлением соответствующего нитрофенилциклопропана Fe-опилками в HCl(конц.).
Сотрудниками Университета г.Гента (Бельгия) был предложен синтез п-циклопропиланилина в результате серии превращений из 4-фенил-1,3-диоксана (I)
[42]:
2.2.3. Физиологическая активность полученных соединений
Нитрозамещенные дигалогенфенилциклопропаны типа
Обладают фунгицидной, инсектицидной и гербицидной активностью и могут использоваться как пестицидные добавки к пластмассам, лакам и краскам [43].
3. Обсуждение результатов
Для получения 1,1-дихлор-2-(2-аминофенил)циклопропана мы провели трехстадийный синтез:
1,1-дихлор-2-фенилциклопропана был получен из стирола по следующей схеме:
В литературе имеются данные, что гем.-дигалогензамещенное циклопропановое кольцо менее склонно к раскрытию трехчленного цикла, чем незамещенное [30, 31, 32], поэтому в реакциях электрофильного замещения гем.-дигалогензамещенного фенилциклопропана можно использовать более жесткие условия, чем в аналогичных реакциях для фенилциклопропана.
Синтез смеси 1,1-дихлор-2-(2-нитрофенил)циклопропана и 1,1-дихлор-2-(4-нитрофенил)циклопропана (общий выход 70%) проводили нитрованием 1,1-дихлор-2-фенилциклопропана дымящей азотной кислотой в уксусном ангидриде при -25º.
Присутствие двух нитропроизводных определили по ТСХ. Разделение и подтверждение строения полученной смеси не проводили.