О.И. Епифанова - Лекции о клеточном цикле (1129781), страница 19
Текст из файла (страница 19)
обеспечивая последовательное прохождение его периодов (см. обзоры: Язегг, 1993, 1995; Ргаеца, 1994; 1.еез, 1995; Ж88, 1995). В настоящее время расположение таких комплексов в клеточном цикле сформировавшегося организма выглядит следующим образом (рис. 49).
Ключевыми позитивными регуляторами вступления клеток в цикл служат циклины типа Р, входящие и комплексы с СРК4 или СРК6. Это единственные циклины, образующиеся под влиянием внешних стимуляторов (митогенов) и синтезирующихся до тех пор, пока в среде присугствует фактор роста.
Пик их экспрессии приходится на середину периода Ог Экспрессия циклина В происходит периодически, но максимальная активность его комплекса с СРК2 наблюдается на границе периодов О,/Б, предшествуя активации комплекса СРК2/циклин А. Функции циклина А не исчерпываются„ таким образом, его участием в регуляции митоза. Основные события, осуществляющиеся на протяжении клеточного цикла при взаимодействии комплексов СРК/циклин, представлены в обоб- Таблица 11. Взаимодействие циклииов н циклин-зависимых киааз в регуляции событий клеточного цикла Максимальная экспрессия Регулируемый к циклина в клеточном цикле процесс СОС2=СОК ! 8 - Оз - М СОК2 А СОС2=СОК ! Оз-М Провождение О, периода Граница О,-з Не обнаружена СОК7 Не обнаружена Оз шенном виде в табл.
11. Подробнее их роль будет раскрываться по мере дальнейшего изложения (см. главу Х), однако ип основании ранее рассмотренных материалов уже сейчас можно сделать заключение, что назначением этих комплексов служит преодоление действия эндогенных ингибиторов, являющихсз частью внутриклеточного контроля пролиферации клеток и препятствующих прохождению клеточного цикла. Литература Мюррей Э., Киршиер М. — В мире науки, 1991, )з(г 5, 24-32. ()огее М. — Сигг. Ор!и.
Сей Вю!., 1990, 2, 269-273. Огаеца О.г. — Сцгг. Орзп. Сей Вю)., 1994, 6, 842-846. Сп!а)гг!опоя К., Веас(з О. — Сей, 1991, 67, ! !81-1194. Нцпс Т. — )з)аггзге, 1991, 350, 462-463. К!пб ПЛУ., Оо!гзег М., К1гзсйпег М.%. — Мо1. В!о). Сей, 1996, 7, 1343- 1357. Не обнаружена Оп далее постоянная СОК4, СОК6 Середина О, (преимущественно) СОК2, СОК5 СОК2 "Протекция" цикппца В на этапе О. -зм Иииццацна и прохожде- ние Я-псрнола.
(З-зоз, Инициация митоза (Оз — з М) "Протекция циклипа 4 Инициация Б-нсрпозга Субстрз"'Ранскрнипи' онной активности Р53 Фосфорилнрааапис кси- пяекса СОК4/6-циышп О )Нпишация мигоза (Оз-зм) ГЛАВА ГХ. РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА В СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫХ, СТАРЕЮЩИХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ КЛЕТОК Пролнфератнвный ответ клеток на действие митогенов в функционально снвцналнзнроваинь1х популяциях Регуляция размножения клеток в условиях их функциональной специализации отличается рядом особенностей. Для топ, чтобы понять, как она осуществляется, необходимо иметь представление о внутриклеточных сигналах, обеспечивавших репрограммирование генома при переходе дифференцированных покоящихся клеток к пролиферации.
Как известно, д~пЬференцировка — это биологический процесс, приводящий к появлению стабильных фенотипических изменений, отражающих специфическое функционирование. Пролиферативный ответ клеток, не выполняющих в состоянии покоя специфических функций, и функционально специализированных клеток на действие митогенов во многом сходен, но обладает и чертами различия. Основное сходство заклю чается в обратимости состояния покоя, независимо от характера клеточной специализации, что было установлено в опытах по слиянию клеток (Нагпз, 19б5; К(пяеггх. Яачаяе, 197б).
Даже при такой крайней форме инактивации хроматина, какая наблюдается в сегментированных кольцевидных ядрах перитонеальных гранулоцитов, последние могут быть реактивированы в гетерокарионах с пролиферируюшими клетками, если те содержат достаточное количество индукторов синтеза ДНК (табл. 12), В то же время функционально специализированные клетки отличаются от неспециализированных тем, что их ядрам требуется больше времени для завершения пререпликативных реакций. Это наблюдается и в тех случаях, когда они находятся в общей цитоплазме с ядрами неспециализированных клеток, В отличие от покоящихся клеток, не выполняющих специфическую функцию, специализированные покоящиеся клетки, как правило, не подавляют синтез ДНК в ядрах пролиферируюшнх клеток в гетерокарионах (рис. 50), что может быть связано с отсутствием или недостаточным количеством зндогенного ингибитора пролиферации.
Поддержание состояния покоя в спе- Таблица 12. Примеры инициации синтеза ДНК в ядрах покоящих- ся клеток статичных популяций (К,), реактивированных после слияния с пролифернрующнми (Р) клетками Тип йа-клсток Тип Р-клеток Клетки Не1л Клетки китайского хомячка Диплоидные клетки человека ЬУН38 Клетки сирийского хомячка Клетки Неца Клетки меланомы (: клетки Клетки 3ТЗ-4Е Куриные эритроциты Спермии кролика Перитонеальиые макрофаги, гранулсциты и тучные клетки мыши циализированных клетках осуществляется главным образом за счет репрессивного состояния хроматина и инактивации генов, экспрессия которых необходима для ответа на митогенный стимул (см.
главу Х). А Рис. 50. Поведение специализированных (К„) и ва .йг ъ„':~ ванных (К) покоящихся клеток в гетерокарионах с пролиферируюшими (Р) клетками.(А) оба ядра ()П, „,днк в гетерокарионе; (Б) оба ядра' не синтезируют ДНК вЂ” ингибитор пролиферации; д — стимулятор ЯхЯ ,О )( О в гетерокарионе; ° пролиферации. Углубление специализированных клеток в состояние покоя Сопоставление пролиферативного ответа специализированных и неспециализированных клеток и поведения их ядер в гетерокарионах привели к представлению о начальном и установившемся состояниях пролиферативного покоя.
В отсутствие митогенов клетки на первом этапе вступают в начальное состояние покоя, которое полдерживается за счет активных метаболических процессов (см. главу !Ч), включая образование ингибитора пролиферации, Культивируемые фибробласты способны переходить только в начальное состояние покоя, и при стимуляции в них быстро возобновляются пролиферативные процессы.
Другие клетки, например, лейкоциты постепенно переходят в глубокое состояние покоя. В н»х наблюдается сильная конденсация хроматина, они прекрашаюили почти перестают вырабатывать ингибитор пролифераци»» в конечном счсте теряют способность реагировать на анею~сточные факторы роста. В то же время такие клетки могу. возобновлять синтез ДНК при слиянии с активно размножаю. шимися клетками, содержащими достаточное количество индукторов пролиферации. Такой тип пролиферативного покои получил название установившегося, или неактивного состояния покоя.
Представление о способности клеток углубляться в состоя ние покоя первоначально было высказано Базергой» Ауге ил»хтом применительно к характеру пролиферативного ответа ку;и, тивируемых клеток на стимул в зависимости от времени, про веденного ими в состоянии покоя (см. главу !П). Специализированные клетки, как мы видим, также могут углубляться» состояние покоя. При этом в процессе специализации клетки обязательно проходят через начальное состояние покоя, общее для всех клеточных типов и характеризующееся наличием эндогенных ингибиторов пролиферации. На пути к терминальнойдифференцировке специализированные клетки перехолят н установившееся состояние покоя, когда в них отсугствуют (нл» имеются в недостаточном количестве) ингибиторы, а размножение подавлено в результате инактивации генов пролиферативного ответа (рис. 51).
О способности специализированных клеток углубляться в состояние покоя свидетельствуют, в частности, данные опытов Скотта и соавторов (%1Пе, Зсоц, 1982; ЪЧ)ег, Зсо11, !986), детально изучивших соотношение процессов нетерминальной и терминальной дифференцировки и прохождения клеточного цикла на модели проадипоцитов, дифференцируюшихся в жировые клетки (адипоцитьг) при культивировании в среде с различными компонентами плазмы крови. Для экспрессии Рис. 51. Развитие состояния покоя при клеточной специализации.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
