О.И. Епифанова - Лекции о клеточном цикле (1129781), страница 21
Текст из файла (страница 21)
После индукции апоптоза клетки ведут себя вначале сходным образом с клетками, получившими стимул к пролиферации, то есть они проходят этап ранних пререпликативных реакций, однако в дальнейшем процесс завершается абортивио. При этом отмечается нарушение фосфорилироваиия основных регуляториых молекул, а также падение содержания статииа и других иигибиторов пролиферации клеток. Апоптоз, иидуцироваииый протооикогеиом синус в культуре фибробластов, может быть подавлен с помощью Р!ЗОБ и иисулииоподобных факторов роста, причем этот эффект не связан с их митогеииым действием, поскольку он проявляется в любом периоде клеточного цикла. Таким образом, указанные соелинения способны, наряду со стимуляцией размножения клеток, выполнять своеобразную Функцию «факторов выживания».
Д,чя клеток-предшественников гемопоэтической системы факторами выживания служат отдельные иитерлейкииы,для клеток знлотелия — компоненты виутриклеточного матрикса. В подавлении апоптоза лимфоцитов и некоторых других типов клеток принимает участие продукт протооикогена Ьс12 (цитоплазматический белок Вс12, вырабатываемый В-лимфоцитами), который способствует переходу клеток в состояние покоя и одновременно повышает их жизнеспособность.
Геи Ьс/2 является представителем семейства генов, продукты которых участвуют в регуляции апоптоза. Коиститугивиая повышенная экспрессия белка Вс!2 защищает клетки от сигналов, вызывающих их физиологическую и патологическую гибель(см. обзоры: Оз!зогпе, Вс!!чапа, 1994; Етап е! а!., 1995). Механизмам апоптоза присуща эволюционная консервативность. Близким гомологом гена Ьс!2 считается ген сеН9, предотвращающий апоптоз у беспозвоночных.
Особенности клеточной пролиферанин в опухолях и неопластически трапсформироваиных культурах клеток Превращение нормальной клетки в злокачественную представляет собой сложный многоэтапный процесс, который затрагивает разные стороны жизнедеятельности клетки, изменяет ее структуру и метаболизм и отражается иа функционировании и взаимодействии клеток друг с другом как в ближайшем окружении, так и в пределах всего организма.
Поэтому биология раковой клетки — такая обширная тема, что ее с трудом можно вместить в отдельный курс лекций. В рамках же насто- ящего курса целесообразно сосредоточиться на нескольких принципиальных вопросах, имеющих непосредственное отношение к клеточному циклу. Среди них можно выделить следующие; особенности пролиферации неопластических клеток и нарушение регуляции размножения клеток в процессе канцерогенеза (вторая группа вопросов будет рассмотрена в Х главе), Поскольку приобретение злокачественности — это конечный результат сложного, иногда длительного процесса, его принято в совокупности называть неопластической трансформацией.
Этоттермин охватывает все этапы малигнизации клетки, начиная с самых ранних стадий канцерогенеза. Изучение параметров клеточного цикла в опухолях мало что дало для понимания процесса неопластической трансформации. Продолжительность клеточного цикла зависит от вида опухоли, ее происхождения и степени прогрессии, причем существенных сдвигов во времени генерации клеток, как правило, не наблюдается.
В этом нет ничего удивительного, поскольку механизмы регуляции размножения клеток в сформированном организме действуют, главным образом, на этапах смены состояний активной пролиферации и пролиферативного покоя. Для понимания сущности изменений в системе такой регуляции необходимо знать, может ли трансформированная клетка переходить в состояние покоя и вступать в митотический цикл под влиянием адекватных стимуляторов — факторов роста. Всесторонний анализ клеточной кинетики опухолей, проведенныйй Стилом ($1ее1, 1977), позволил сделать заключение, что, помимо клеток, не способных проходить митоти ческий цикл по причине нарушенного кровоснабжения и недостатка питательных веществ, в опухоли присутствуют и покоящиеся клетки, которые не пролиферируют в силу действия тех же механизмов регуляции, что и в клетках нормальной ткани, из которой произошла опухоль.
На более поздних стадиях ее развития решающим фактором, препятствующим прохождению цикла, становится недостаток питания, приводящий к необратимым изменениям клеток и некрозам. Поскольку наличие и поведение покоящихся клеток в растущей опухоли определяется степенью сохранности дифференцированных участков исходной ткани (что варьирует от случая к случаю), их изучение сталкивается с определенными трудностями. Последние могут быть преодолены при использовании клеточных линий, проис- Таблица 13. Утрата способности клеток Бп)зз ЗТЗ п %1-38 к переходу в состояние покоя (Н) при яеопластпческой трансформапяп Поведение лдер нор- мальных фибробл,зыов с тетерокарооньж нри елнннии с трансформи- рованными кхетхвьзн Способность к нерехолу а К Клетки Переходит в К ори содержании 0,)-0,5% сыворотки в среде (контроль) ~их х ь хх Нормальные фибробласты трансформированные бена(а)инреном трансформированные вирусом саркомы Реуса Переходит в К только ирн очень низком (0,0)-0,02%) содержании сыворотки в среде Не способны к иерсхолу и К трансформированные вирусом ЗЧ-аб Рп х К,„,, -э Р х)анмяишж Р— пролиферирующие клетки, й — покоящиеся клетки, Х вЂ” знак слияния клеток, тр — трансформированные, порм— нормальные; остальные объяснения 0 тексте.
ходящих из первичных опухолей, а также культур клеток, трансформированных химическими веществами или вирусами. Известно, что культнвируемые клетки, трансформированные различными агентами, значительно меньше зависят от экзогенных факторов роста, чем нетрасформированные. Однако они не полностью утрачивают способность к переходу в состояние покоя (табл. !3). Радикальную утрату механизма, обеспечивающего пролиферативный покой, претерпеваюттолько клетки, трансформированные ДНК-содержащими вирусами, в то время как при трансформации РНК-содержащими вирусами или канцерогенами этот механизм частично сохраняется. Сходным образом ведут себя неопластически трансформированные клетки при слиянии с нормальными покоящимися клетками того же типа, Если в гетерокарионах оказываютсн ядра фибробластов, перешедших в состояние покоя в услоньшх низкого содержания сыворотки в среде, и ядра клеток, трансформированных канцерогенами или РНК-содержащим вирусом, то последние не синтезируютДНК, то есть они переходят в состояние покоя.
Напротив, слияние покоящихся фибробластов с клетками, трансформированными ДНК-содержащими вирусами, или с клетками линии Не1.а, вызывает индукцию синтеза ДНК в ядрах нетрансформированных клеток, содержащих большие количества эндогенного ингибитора пролиферации (Бге!и, Чап!з!зеузйу, 1982). Из всего сказанного следует, что клетки опухолей, а также неопластически трансформированные клетки в культуре могут (по крайней мере до определенного предела малигнизации) переходить в состояние пролиферативного покоя. Это свидетельствуето частичном сохранении втаких клетках механизмов, регулирующих их размножение. Вместе с тем, состояние покоя трансформированных клеток несколько отличается по метаболическим характеристикам от состояния покоя нормальных клеток того же типа.
Различия касаются степени конденсации хроматина, знзиматического профиля, отдельных звеньев образования макромолекул и структуры внугриклеточных компонентов (подробно см. Епифанова и др., 1988). Однако они не затрагивают основного свойства покоящихся клеток — способности возврата к пролиферации при адекватных условиях. Это обстоятельство необходимо учитывать в терапии опухолей во избежание их рецидивов, поскольку покоящиеся клетки значительно более устойчивы к повреждающим воздействиям, по сравнению с пролиферирующими, в силу особенностей своего метаболизма (см. главу 1Ч).
Литература Епифаггова О.И,, Полуноеский В.А., Терских В.В. — «Регуляция размножения клеток е процессе специализации, старения и неопластической трансФормации», М., ВИНИТИ, Итоги науки и техники, т. !1, 1988. Сапзр!з! 3. — Сей, 1996, 84, 497-500. Спмога1о ЧЗ, — 1п: «Вепезсепсе. Рого!пап! ог Кесем!»е !и Богоапс Сей Сгом?» (Ед. Ьу %.%. Ч!сЬо1з апд 13,О. МшрЬу), Ы.У., Р!епшп Ргем, 1977, 13-21. 131пгг! О.Р., Сапгркй 1, — Ехр. Сей Кез., 1994, 2!2, 132-140. 13ойс Ч., 13пд! Ьгвег 1.Г., 1.еез Е., Кеег1 Б., 5ге1п О.Н. — Ргос.
)Чаг! Асад. Ясс 1)БА, !993, 90, 11034-11038. Е»ггп О.1., Вговп 1,%Ьуге М., Нагппвгоп Е. — Спгг. Ор!и. Сей Вю1., 1995, 7, 825-834. Нагпз Н. — Ыагиге, 1965, 206, 583-588. ГЛАВА Х. НАРУШЕНИЕ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА ПРИ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ КЛЕТОК И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ, СДЕРЖИВАЮЩИЕ ЭТОТ ПРОЦЕСС Изменения в передаче митогенного сигнала в ядро прн иеонластической трансформации клеток Как уже отмечалось, неопластические клетки значительно меньше зависят от присутствия в среде полипептидных факторов роста, чем нормапьные клетки.
Это происходит потому, что в процессе трансформации они сами начинают вырабатывать и выделять в среду факторы роста, для которых на их поверхности имеются специфические рецепторы. Эндогенное образование факторов роста становится постоянным стимулом пролиферации трансформированных клеток, и уних постепенноначинаетпреобладать аутокринный тип регуляции клеточного размножения, наблюдаемый на ранних стадиях эмбрионального развития организмов (см. главу УП1). В процессе приобретения клетками злокачественности может меняться химическая структура отдельных факторов роста, а также их взаимодействие с рецепторами. Для того, чтобы представить себе возможные нарушения в системе фактор роста — рецептор, необходимо иметь в виду, что полипептидные факторы роста обладают, как правило, значительно более широким спектром действия, чем зто предполагалось раньше (когда им были даны названия), фактически являясь мультифункциональными агентами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
