О.И. Епифанова - Лекции о клеточном цикле (1129781), страница 17
Текст из файла (страница 17)
КаЫпоч1!сп Р.З., Хопяоод Т.Х. — Ехр. Се1! Кев., 1980, 130, 101-109. Козепчча!д 1.В., Бегйоч Х.А., Кахайоч Ч.г!., Сйеп 1;3., Куагапоч А.О., 1опдоп!.М., Ер!Гапоча О. 1. — Сей Рго1!Г., 1995, 28, 631-644. Куагапоч А.О., Зр!пп А.З. — Хеи В1о1., !990, 2, 843-850. Зппе1дег С., К!па К.М., РЬ~Врвоп 1 — Се!1, 1988, 454, 787-793. Бге!и О.Н., Уап!зпечвку К.М. — Рпзс.
Ха!! Асад. Яс!. !38А, 1981, 78, 3025- 3029. ГЛАВА УП1. СТАНОВЛЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА В ПРОЦЕССЕ ИНДИВИДУАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ РАЗМНОЖЕНИЯ КЛЕТОК Клеточные циклы в раннем эмбрногенезе н прн специализации клеток В многоклеточном организме вслед за оплодотворением яйца начинается период дробления. Клеточные циклы в периоде дробления наиболее подробно изучены у амфибий, главным образом, у шпорцевой лягушки Хелориз lаеггк Неоплодотворенные зрелые ооциты амфибий, блокированные в метафазе второго мейоза, после стимуляции (например, при оплодотворении или под воздействием повышенной концентрации ионов кальция в среде) заканчивают мейоз и претерпевают серию синхронных митотическнх делений.
Опыты с трансплантацией ядер соматических клеток в яйцо показывают, что цитоплазма яйца содержит все необходимые компоненты по меньшей мере для 12-ти делений дробления, и транскрипции генетического материала не требуется. Этн деления протекают с интервалом примерно в 30 мин., причем в клеточном цикле отсутствуют периоды О, и Ог Подобная закономерность наблюдается при оплодотворении у большинства животных, за исключением млекопитающих и некоторых других видов, у которых незначительный по продолжительности период О, обнаруживается уже в самых первых циклах дробления. Синтез ДНК происходит на протяжении короткого Б- периода, н один раунд репликации следует за другим, прерываясь лишьдля премитотической реорганизации хроматина и мнтоза, В это время бластомеры не нуждаются для деления в экзогенных стимуляторах пролиферации (факторах роста).
Число делений дробления варьирует у разных видов. В дальнейшем происходит трансформация эмбрионального клеточного цикла в соматический — этим термином условно обозначается клеточный цикл, устанавливаюшийся позавершении периода дробления яйца. У амфибий этот переход наблюдается на стадии средней бластулы. Соматические клеточные циклы в многоклеточном организме характеризуются наличием хорошо выраженных периодов О, и Оп более продолжительного периода Я, а также зависимостью прохождения цикла от митогенных стимуляторов. Иными словами, темп размножения клеток начинает определяться присутствием факторов роста, что создает предпосылки для нового этапа регуляции, включающего в себя чередование периодов активной пролиферации и пролиферативного покоя.
Принципиальное различие в этом плане между взрослым организмом и эмбрионом состоит в том, что эмбриональные клетки сами способны вырабатывать и выделять в среду факторы роста, то есть регуляция осуществляется как по паракринному, так и по аутокринному типу. На более поздних стадиях развития — во время нейруляции и раннего органогенеза — наблюдается общее снижение пролиферативной активности клеток и их перераспределение по периодам клеточного цикла таким образом, что в некоторых участках зародыша увеличивается число клеток в периоде Ог Значительная часть клеток покидает клеточный цикл и переходит в состояние покоя. В это же время отмечается появление ингибиторов пролиферации. Вместе с тем в отдельных очагах органогенеза сохраняется интенсивный уровень размножения клеток.
Поэтому прохождение клеточного цикла на данных стадиях развития организма может приводить к разным последствиям. В одних случаях клетки проходят несколько циклов подряд, в результате чего возрастает численность клеточной популяции, главным образом за счет клеток, мало отличающихся от своих предшественников. В других случаях в клетках появляются признаки специализации, характерные для той или иной ткани, и они начинают выполнять свои функции, пребывая в состоянии пролиферативного покоя 1см. рис. 14 в главе 1П), Специализированные клетки, необратимо перешедшие в состояние покоя, относят к категории терминально дифференцированных клеток.
Регуляция клеточного цикла в амбриогенезе и гипотеза автономного осциллятора Для обьяснения механизма поддержания синхронного размножения клеток в эмбриогенезе Ньюпортом и Киршнером ()чеюрог1, К1гзс1зпег, 1984) была предложена гипотеза автономного осциллятора, которую удобнее всего рассмотреть на примере процессов, происходящих при созревании и дроблении Рис.41. Первоначальный вариант автономного осциллятора, обеспечивающего синхронное прохождение клеточных циклов в эмбриогенезе лягушки (по Ньюпорту и Киршнеру, 1934).
Б — период синтеза ДНК, М вЂ” митоз, МРР— факторсозревания яиц, СБР- цитостатический фактор. мгг н или сз' ~~ ~ — сзг яиц Х. (аенм, Согласно предлагаемой гипотезе, представленной в упрощенном виде на рис. 41, клеточный цикл в лробящпхся яйцах лягушки управляется механизмом автономной осциллч ции, ключевым элементом которого служит так называемы11 фактор созревания — МРР (пза(цга((оп ргопзойпб Гас(ог, шш Прогестеров о 12 лена дребле- ® 1 мейоз Незрелый ооннт 2 делевне дробления 1 деление дробления Рис.42. Функционирование автономного осциллятора в эмбриогенезе лягушки (по Мюррею и Киршнеру, 1989). гпйогйз ргоглойпй гас1ог), содержащийся в неоплодотворенных яйцах.
В присутствии МРГ клетки переходят из периода синтеза ДНК в митоз. Для завершения митоза и вступления клетки в следующий 5-период МРГ должен быть разрушен другим внугриклеточным фактором — анти-МРГ. Выяснилось, что в неоплодотворенных яйцах присутствует еще одно активное вещество, которое получило название цитостатического фактора, или СБГ (см. Мазш, 1991). Этот фактор поддерживает в клетках высокий уровень МРГ, защищая его от анти-МРГ, и таким образом блокирует яйцеклетку а метафазе второго мейоза.
Оплодотворение или стимуляция зрелых яиц приводит к инактивации СЯГ, снижению уровня МРГ и включает осциллятор, который и регулирует процесс дробления на протяжении первых 12-ти клеточных циклов, вплоть до стадии средней бластулы, Ня рис. 42 функционирование автономного осциллятора представлено в развернутом виде (Миггау, К!гасппег, 1939), с указанием начала образования МРГ (на Ч и Ч! стадиях роста незрелого ооцита, блокированного в профазе первого мейоза) под влиянием прогестерона, вырабатываемого фолликулярными клетками, окружающими ооцит. Естественно, что подобная схема оставляла больше вопросов, чем предлагала ответов. Что такое анти-МРГ? Что представляет собой СБГ? Откуда они берут свое начало и как взаимодействуют с МРГ? О самом МРГ к тому времени было уже известно, что это белок, способный фосфорилироваться с участием протеинкиназ, Общность регуляторных механизмов размножения всех эукариотическнх клеток — крупнейшее открытие современной биологии В начале 90-х годов произошел подлинный прорыв знаний в изучении регуляторных механизмов размножения клеток.
И, как ни тривиально зто звучит, произошел он только благодаря объединению усилий ученых, трудившихся до зтого в далеких друг от друга областях клеточной биологии. Действительно, в течение многих лет исследования генов и продуктов их активности, регулирующие размножение клеток у дрохокей, развивались совершенно независимо от выяснения факторов, определяющих деления дроблений на ранних стадиях развития амфибий, а те, в свою очередь, были далеки от изучения механизма перехода культивируемых клеток млекопитающих из состояния покоя в клеточный цикл. Наступил момент, когда эти области начали самым тесным образом переплетаться между собой, что вылилось в серию блестящих работ, ознаменовавшихся крупными открытиями.
Стало ясно, что речь идет об изучении одних и тех же процессов, и была доказана общность молекулярно- генетического контроля клеточного размножения у всех видов эукариотических организмов — от дрожжей до человека. Самым поразительным в этом открытии оказалось то, что весь процесс регуляции клеточного цикла стал представляться значительно более ясным и менее сложным, чем прежде. Можно смело сказать, что это самая крупная объединяющая теория последнего времени в биологии.
В суммарном виде она представляется следующим образом. Исследователи, работавшие с низшими эукариотическими организмами, такими какдрожжи, первыми обратили внимание на то, что в нормальных условиях деление клеток зависит от правильной координации событий клеточного цикла (см. Кшй ег а1., 1994). Эта координация обусловлена регуляцией трех переходов (рис.
43): вступления в митоз, выхода из митоза н прохождения через пункт ограничения (г-пункт) в периоде б, (у дрохсжей он называется точкой «старт«), после которого клетки становятся комитированными к инициации синтеза ДНК (вступлению в Б-период). Усилиями нескольких групп исследователей во главе с Нерсом (Ногае, Оксфорд, Англия), Киршнером (Кизсппег, Сан-Франциско, США), Ридом (Кеег(, Ла Холла, США), Бичем (Веас(з, Колд Спринг Харбор, США) н другими учеными было установлено, что каждый из этих переходов протекает с участием одного и того же 61М, 'а, 'а, Я белка — р34 (фосфолипида с мол, массой 34 кД) или его близких Рис 43, Учасгиебелка р34' ' а коордягомологов. нации событий клеточного цикла. 0„$, Этот белок был пер- О,, М вЂ” периоды цикла, О« — состояние воначально идентифи покоя, г-пункт — пункт ограничения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
