О.И. Епифанова - Лекции о клеточном цикле (1129781), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Особенно это касается ТОР!з, считающегося в настоящее время одним из ключевых регуляторов механизма размножения клеток. ТОРа был впервые получен из кондиционированной среды, в которой выращивали клетки, трансформированные вирусом саркомы мыши. Он обнаруживается также в больших количествах в эмбриональных клетках млекопитающих. Характерно, что молекула ТОРа близка по своей аминокислотной последовательности молекуле ЕОР, и оба фактора взаимодействуют с одними и теми же рецепторами. При этом аффинность взаимодействия ТОРа к рецептору выше, по сравнению с ЕОР.
Семейство ТОР1) объединяеттри нзоформы молекулы: гомодимеры ТОРВ1 и ТОР112, а также гетеродимер ТОР01.2 (мол. масса -25 кД). Своеобразие ТОРВ заключается в том, что он обнаруживается в самых различных тканях, выполняя при этом двоякую роль — стимулятора размножения клеток мезенхимного происхождения, в том числе фибробластов, и ннгибитора размножения эпителиальных клеток. Мультифункциональная роль ТОРВ будет более подробно освещена в разделе о взаимодействии стимуляторов и ингибиторов клеточной пролиферации.
Интерлейкины (1Ь) и факторы, стимулирующие рост клеточных колоний (СИР) Эту группу факторов роста объединяет не первичная структура, а общая функциональная направленность — участие в реакциях клеточного иммунитета и кроветворения, где они могут выступать и как стимуляторы, и как ингибиторы размножения и дифференцировки лимфоцнтов на разных этапах иммунного ответа. Поэтому они получили название лимфокинов (см. обзор: Смит, 1990). На рис.
27 представлена схема взаимодействия разных интерлейкинов в иммунном ответе клеток на проникновение в организм чужеродной молекулы — антигена. Клетки иммунной системы — макрофаги выделяют интерлейкин 1 (1Ь-1), одна из функций которого заключается в стимуляции образования предшественников В-лимфоцитов в костном мозге. Для полного иммунного ответа необходимо подключение вырабатываемых в тимусе Т-лимфоцитов, Другая функция !Ь-1 состоит в стимуляции размножения Т-лимфоцитов, активнрованных антигенами (так называемых Т-хелперов), секретирующих ключевой лимфокин!Ь-2, который непосредственно стимулирует пролиферацию цитотоксических Т-клеток, уничтожающих зараженные клетки.
В настоящее время насчитывается около двадцати различных лимфокинов. Некоторые из них охарактеризованы достаточно полно, другие изучены менее подробно, но все они выполняют Стимуляция Мааафвги оры нов Рис.27. Схема взаимодействия интерлейкинов в иммунном ответе клеток (объяснение в тексте), определенные функции в иммунном ответе и в процессе кроветворения. Так, П.-3 секретируется активированными Т-хелперами и стимулирует пролиферацию и созревание предшественников лнмфоцитов и других кроветворных клеток, в связи с чем его называют мульти-СБГ. К группе СЗГ относятся гликопротеиды СБГ-1, стимулирующий дифференцировку макрофагов, и СБГ-2, действующий на предшественники макрофагов и гранулоцитов. Т-хелперы вырабатывают также П.-4 — белок с мол, массой 13 кД, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов и тучных клеток, а цитотоксичные Т-лимфоциты секретируют 11.-5 (мол, масса 12,3 кД), стимулирующий пролиферацию и дифференцировку предшественников В-лимфоцитов.
В некоторых случаях лимфокины могут действовать н как ингибиторы пролиферативных процессов. Показано, что П.-1 подавляет рост эндотелия, выступая как антагонист ГОР, а 11; 6, вырабатываемый фибробластами, с одной стороны, стимулирует размножение гепатоцитов, а с другой — подавляет пролиферацию клеток меланомы. Литература ЕпиФанова О,И. — «Гормоны и размножение клеток», М» Наука, 1965. Завадовский М.М. — «Противоречивое взаимодействие между орта нами в теле развивающегосл животного», М., 1941, Кафиани К.А. — Успехи биол. химии, 1963, 5, 100-150.
Никольский Н.Н., Сорокин АД., Соркин А.Б. — «Эпидермальный фактор роста», Л., Наука. 1987. Смит К.А. — В мире науки. ! 990, 1»!5, 16-24. Со!»еп $. — 1п Ч!гго, 1987, 23, 239-246. Оозродаго»«1сг Р., !»!евое!д О., Бс!пче18егег Е, — Мо1. Се!1. Епдосппо1., !986, 46, 187-204.
Не!д!и С.-Н., 3Чезгегпзаг1с В. — СеП Кейо1айоп, 1990, 1, 555-556. Но! глез РЛ., — «С!аиде Вегпап1 апд Апина! СЬепз!зггу*. Напгагд 13п!уегягу Ргеи, Маза., !974. Р1едйег%.Л, 51!!1ы С.13., Апгоп1аг1еа Н.Х., Яс1гег С.13. — Ргос. !»!аг1 Асад. Бей !ЗА', Я77, 74, 4481-4485.
ГЛАВА У1. ПЕРЕДАЧА ВНЕКЛЕТОЧНЫХ МИТОГЕННЫХ СИГНАЛОВ В ЯДРО Рецепторы факторов роста. Мембранные белки н вторичные посредники При взаимодействии с чувствительными к ним клетками экзогенные факторы роста в первую очередь соприкасаются с клеточной поверхностью. Происходящие при этом события схематически изображены на рис. 28. Первая реакция клетки на воздействие факторов роста состоит в их связывании со специфическими рецепторами (по образному выражению Берриджа, «антеннами»), находящимися в плазматической мембране. Их назначение, как и других компонентов мембраны, о которых будет идти речь в дапьнейшем, заключается в преобразовании внешних сигнапов во внутриклеточные. В настоящее время существует обширная литература, посвященная строению и функциям рецепторов различных факторов роста, и здесь будут рассмотрены лишь те аспекты вопроса, которые необходимы для понимания принципа передачи в клетку мнтогенного сигнала.
Рецепторы полипептидных факторов роста представляют собой преимущественно интегральные мембранные гликопротеиды. Ихдомены, способные связыватьлиганды, расположены на внешней стороне плазматической мембраны, а эффекторные домены находятся на ее внутренней, цитоплазматической поверхности. После связывания факторов роста с рецепторами образовавшиеся лиганд-рецепторные комплексы группируются в кластеры на внутренней поверхности мембраны и затем подвергаются интернализации по механизму типа эндоцитоза и разрушению с участием лизосом.
Число рецепторов на поверхности клетки определяется скоростью интернализации комплексов, возвращением части освободившихся'от лигандов рецепторов на поверхность клетки и синтезом рецепторов эе лоув. В результате связывания факторов роста с рецепторами их цитоплазматические домены приобретают способность фосфорилировать определенные белки по тирозиновым остаткам. Протеинкиназная активность рецепторов увеличивается в результате их аугофосфорилирования, как это, например, показано для рецепторов Ес»Р и РООР. лиганл Рнс.28. Схематическое изображение передачи митогенного сигнала в ядро.
Π— О-белки, РйС вЂ” фосфолипаза С, Р1-4,5-Р, — фосфатидилиноэит-4,5-дифосфат, 0АΠ— диапилглицерин, 1Р, — трнфосфоинозит. Тем временем в плазматической мембране обеспечивается дальнейший процесс передачи информации с участием цепочки мембранных белков, последовательно взаимодействуюших друг с другом.
Подобное взаимодействие вызывает конформационную перестройку каждого следуюшего в цепочке белка— изменение его структуры и функции. Элементы, получаюшие информацию от первого звена— рецептора поверхности, представляют собой мембранные белки, акти вируюшиеся при связывании гуа пози нтрифосфата (ОТР) и расщеплении его до гуанозиндифосфата (ОРР). Эти белки, получившие название О-белков, были открыты и подробно изучены Гилманом (Ойпап) и соавторами (С ША), удостоен н ыми за зти исследования Нобелевской премии (см. Вагпю, 193б).
Активированные О-белки взаимодействуют со следующим элементом цепочки — так называемым усилительным ферментом фосфолипазой С, которая расщепляет мембранный фосфолипид — фосфатидилинозит-4,5-дифосфат (Р1-4,5-Р,) на диацилглицерин (ОАО) и трифосфоинозит (1Р,), превращая таким образом молекулы вещества-предшественника в молекулы-посредники, или «вторичные мессенджеры». При этом ОАО и! Р, могут оставаться на внутренней стороне мембраны (см. обзор: Ка!ап, %!!!!апи, 1997).
Дальнейшие события развертываются в цитоплазме. ОАО активирует Са"- и фосфолипидзависимую протеинкиназу С, которая, осуществляя фосфорилирование белков по остаткам серина и треонина, посылает сигналы в ядро, а!Р, стимулирует мобилизацию кальция из внутриклеточных депо, что усиливает реакции фосфорилирования, а также активирует транспорт Са" через наружную мембрану клетки. Эти столь очевидные теперь процессы, которые можно записать с помощью нескольких символов и стрелок, явились плодом десятилетних усилий и поисков представителей разных стран, в первую очередь, лабораторий, возглавляемых Берриджем (Веггк)йе, США), Мичеллом (М!сйе!1, Англия) и Нишизукой (%э!т!хц!са, Япония), Описанный путь передачи митогенного сигнала характерен для многих факторов роста„в частности, для РООГ.
Однако расщепление Р1-4,5-Р, на РАО и! Р, не является обязательным условием передачи сигнала. Известно, например, что ВОР не способствует накоплению 1Р, и слабо мобилизует Са" из внутриклеточных депо. В то же время он активно участвует в гидролизе фосфатидилхолина с образованием ОАО, что косвенно приводит к активации протеинкиназы С. В некоторых случаях при воздействии митогенов содержание 1Р, возрастает за счет фосфорилирования его предшественников с помощью фермента трифосфоинозит(Р1-3)киназы и протекает без участия фосфолипазы С и последующего гидролиза Р1-4,5-Рг Наряду с фосфолипазой С, в качестве усилительного фермента, активируемого О-белками, функционирует также вденилатциклаза, которая превращает аденозинтрифосфат (АТР) в циклический аденозинмонофосфат (сАМР), участвующий в многочисленных внутриклеточных событиях при размножении и дифференцировке клеток. На отдельных этапах в процесс передачи м итоге и ного си Гнала в ядро включаются метаболические реакции, протекающие по принципу обратной связи, что может усиливать или ослаблять сигнал.
Таким образом, регуляционные возможности клетки в этом плане в высшей степени многообразны. МАР-кииазы н каскад их фосфорилировання Как уже было сказано в предыдущем разделе, в результате связывания факторов роста с рецепторами последние приобретают способность фосфорилировать белки по тирозиновым остаткам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
