О.И. Епифанова - Лекции о клеточном цикле (1129781), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Эти соединения получили название факторов роста. При отсутствии или недостатке факторов роста в питательной среде клетки переходят в состояние пролиферативного покоя. Для возникновения митогенного сигнала факторам роста нет необходимости проникать в клетку. Каждый фактор роста взаимодействует с чувствительными по отношению к нему специфическими рецепторами, расположенными на поверхности клетки, вызывая модификацию структуры плазматической мембраны. Вследствие этого, на внутренней поверхности мембраны возникают новые регуляторные сигналы, в передаче которых участвуют так называемые вторичные посредники (малые молекулы) и группа специфических протеинкиназ.
В результате происходит активация факторов транскрипции и экспрессия генов пролиферативного ответа, что в конечном итоге инициирует репликацию ДНК и вступление клетки в митоз. Более подробно эти процессы будут рассмотрены в разделе, посвященном механизмам передачи митогенного сигнала. В главе П уже было сказано, что стимулированные митогенами клетки проходят в пререпликативном периоде несколько этапов, отличающихся по функциональным и метаболическим характеристикам. В ! 977 году Плейджер и соавторы (Р)едбег ег а!.) обнаружили, что для прохождения пререпликативного периода и инициации синтеза ДНК, как правило, недостаточно воздействовать на клетки каким-либо одним фактором роста. Под влиянием первоначального воздействия клетки лишь приобретают компетентность к пролиферацин, то есть становятся чувствительными к новым воздействиям, от которых уже зависит их дальнейшая прогрессия в периоде О, завершающаяся вступлением в б-период.
В соответствии с этим, все факторы роста (как и другие регуляторы размножения) были подразделены на факторы компетентности и факторы прогрессии. Совместное действие нескольких факторов роста является одним из наиболее общих принципов регуляции клеточного цикла у многоклеточных организмов. Прежде чем перейти к характеристике конкретных факторов роста, следует отметить, что некоторые из них, будучи стимуляторами для одних типов клеток, ведут себя как ингибиторы по отношению к другим. Более того, на особенности их воздействия (стимуляция или подавление пролиферации) могут влиять условия культивирования клеток, а также присутствие в среде других регуляторов. Здесь мы остановимся только на тех факторах роста, роль которых в регуляции размножения клеток изучена наиболее Таблица 7.
Осповиые полипептидиые факторы роста, участвую- щие в регуляции размиожеиия клеток Фактор роси| нт тромбапитоа Эпидермлльныд фактор роста Фактор роста фибробластаа Инсулинападобный фактор роста 1 (соматомедип С) Иисулинаподобныд фактор раста и (солютомслнн А) РПОГ ЕОГ Гбр (ОГ-1 (З~пС) 1ОГ-и ($ФА) трлнсформируюплие факторы раста то Гп тор() Интерлейкины (1,2,3 и т.д.) Факторы, стимулнруюшие рост клсто Фык колонне П.-(1,2.3...) СБГ-(1,2) Фактор роста из тромбоцптов (РАЗОР) Этому соединению (мол, масса 30 кД) посвящена, пожалуй, самая большая литература, среди которой выделяются работы шведских исследователей Хелдина и Весгермарка (Не)())п, %ез(егшаг)(, 1990 и др,).
Освобождаясь при разрушении сосудистой стенки, РООЕ участвует в процессах тромбообразования и заживления ран. В структурном отношении РООР представляет собой основной белок, молекула которого состоит из двух полипептидных цепей (субъединиц) А и В, кодируемых отдельными генами. Субъединицы А и В образуются путем ограниченного протеолиза молекул-предшественников. Обнаружены три изоформы молекулы РООР: гомодимеры А-А и В-В и гетеродимер А-В, цепочки которых соединены дисульфидными мостиками (рис. 25).
Эти изоформы различаются в функциональном отношении. Дело в том, что рецепторы РООР также представляют собой димерные молекулы, обозначаемые как аа, 00 и аб. Оказалось, что субъеди ница В молекулы РООР способна связываться с обеими субъединицами рецептора — (х и б, в то время как субьединица А связывается только с субъединицей и (рис. 26). Отсюда следует, что максимальное насыщение рецепторов РООР, иначе говоря, наибольшая митогенная стимуляция достигается при использовании изоформы В-В. подробно и которые чаще всего используются в экспериментальных исследованиях по данной проблеме.
На самом же деле число известных факторов роста давно превысило сотню, и многие из них объединены в структурно и функционально сходные семейства. Все они представляют собой полипептиды с молекулярной массой в пределах 7-70 кД (табл. 7). Моненуны-првдюеотееннини рввр протопопе диоунь идные гвтвроднмер гомоднмеры Рис.25. Образование трех изоформ димерной молекулы РООГ. аа а33 Д3 В а а а Р Рис.26. Связывание изоформ РООР с димернымн рецепторами В ранее упомянутой работе Плейджера и соавторов было показано, что РРОР является мощным фактором компетентности для покоящихся фибробластов, а функцию факторов прогрессии выполняют компоненты плазмы, не связанные с тромбоцитами (такие, как незаменимые аминокислоты, эпидермальный фактор роста, инсулин).
В дальнейшем оказалось, что изоформа РРОР А-А может выполнять только функцию фактора компетентности, в то время как изоформы А-В и В-В способны в значительной мере обеспечивать как компетентность, так и прогрессию. Естественно, что Р1зОР не может служить фактором компетентности для всех типов клеток, о чем речь пойдет ниже. Эпидермальиый фактор роста (ЕСР), фактор роста фибробластов (РСР) и инсулиноподобные факторы роста (1СР) ЕОР был выделен в! 972 году из подчелюстных желез мыши в лаборатории Стенли Коэна (см.
Сойеп, 1987), но не сразу привлек к себе всеобщее внимание, поскольку Коэн предпочел досконально изучить его свойства, не прибегая к предварительным публикациям. В результате исследователи получили готовый, всесторонне охарактеризованный регулятор клеточного цикла, с которым можно было уверенно работать, а Коэн был удостоен в 1986 году Нобелевской премии. «Меня настолько никто не принимал всерьез и не проявлял никакого интереса к моей работе, что я был полностью свободен и мог отдаться ей целиком», — сказал он в своей Нобелевской речи. В настоящее время ЕОР изучен не менее обстоятельно„чем РЕ1ОР, и широко используется при исследовании регуляции размножения клеток, особенно на этапе передачи митогенного сигнала.
Ему посвящена обширная литература, в том числе монография Никольского и соавторов (1987). Мол. масса ЕОР составляет около 6 кД и характерной особенностью его молекулы является высокое содержание тирозина. Для фибробластов мыши, обработанных РЕ1ОР, ЕОР выполняет роль фактора прогрессии, точно так же, как и для хондроцитов, приобретающих компетентность под влиянием инсулиноподобных факторов роста. Впрочем известны случаи, когда клетки (например, эмбриональные клетки крысы линии ЕЕ2) могут размножаться в присутствии только одного ЕОР. Семейство факторов роста фибробластов включает в себя близкие по составу кислый (аРОР) и щелочной (ЬРОР) факторы, которые были выделены из экстрактов клеток головного мозга и гипофиза в лаборатории Господаровича (Оозрог!аговчсх ег а!., 1986).
Оба соединения могут выполнять роль факторов компетентности при воздействии на фибробласты и другие клетки мезенхимного происхождения или же обеспечивать прогрессию при стимуляции хондроцитов инсулиноподобными факторами роста. В экспериментах РОР обычно используют в сочетании с другими регуляторами размножения клеток. В организме он принимает участие в процессе ангиогенеза, стимулируя рост и развитие эндотелия. Семейство инсулиноподобных факторов роста (1ОР), которые называют также соматомединами (Япт), включает в себя два полипептида — ГОР-1 (8т-С) и ГОР-!1 (Бгп-А). Оба они имеют близкую по значению мол. массу (-У кД), сходный аминокислотный состав и образуются из более крупных молекул путем протеолиза.
К этой же группе относят и инсулин, который однако стимулирует размножение культивируемых клеток лишь в концентрациях, значительно превышающих физиологические. При этом он способен взаимодействовать не только со своими собственными рецепторами, но и с рецепторами к 1ОР-1. Что касается регуляции клеточного цикла, то, как мы уже видели„ представители семейства 1ОР могут выполнять роль факторов компетентности или прогрессии, в зависимости от типа клеток. Трансформирующие факторы роста (ТОР).
Трансформирующие факторы роста исходно получили свое название вследствие способности стимулировать в мягком агаре рост некоторых клеточных линий, зависимых от прикрепления к субстрату. В последующем оказалось, что их функция в клетке значительно многообразнее, а два из них — ТОРа и ТОРВ принимают непосредственное участие в регуляции клеточного цикла.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
