О.И. Епифанова - Лекции о клеточном цикле (1129781), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Это означает, что один и тот же фактор роста может выступать в роли стимулятора или ингибитора клеточной пролиферации, а также проявлять физиологическую активность, не имеющую отношения к пролиферации. Характер действия факторов роста определяется совокупностью внутриклеточных условий, конкретно — присутствием других факторов роста, состоянием активируемых ими сигнальных молекул, а также особенностями функционирования рецепторов: их аффинностью к факторам роста и соотношением концентрации факторов роста и рецепторов в общем микроокружении (Гуревич, 1997), На рис.
54 схематически изображены разные ситуации, при которых может происходить нарушение передачи митогенного -и Б Иае 1бр-И 1ОР-1 РРСР Рис. 54. Возможные модуляции а передаче сигнала от Факторов роста через рецепторы в клетку: (А) уменьшение числа рецепторов; (В) трансмодуляция рецепторов; (В) наличие мультифуикциоиальцых рецептороа (даа лиганда — один рецептор); (Г) индивидуальные рецепторы для разных субъединиц одного и того же Фактора рос~а (олиц лиганд — дав рецептора). ЕСР, ТСР-о, инсулин,!СР-1, 1СР-!1, РОС!з — Факторы роста (объяснение в тексте).
сигнала на этапе фактор роста — рецептор. Рис. 54А показывает случай уменьшения (дочгп-геди)аг(оп) числа рецепторов к конкретному фактору роста (ЕОР) под влиянием гомологичного лиганда (ТСРо), который постепенно вытесняет ЕОГ. При этом рецепторы восстанавливаются прежде, чем они дегради руют, и вновь связываются с ТОР-а, благодаря более интенсивному фосфорилированию по остаткам тирозина, чем это происходит при связывании с ЕОР. Рис. 54Б отражает феномен перераспределения рецепторов в пользу одного фактора роста (например, 1ОР-И) под влиянием другого фактора роста (инсулина), который непосредственно не связывается с рецепторами к первому фактору.
Этот феномен получил название трансмодуляции. Рецепторы, как и факторы роста, могут быть мультифункциональными, то есть содержать в своей молекуле участки для связывания разных лигандов (например, !ОГ-1 и !ОР-П). Этот случай изображен на рис 54В. Вместе с тем, к разным субъединицам (А и В) одного и того же фактора роста — Рь)ОГ, существуют, как это уже было описано в главе Ч, отдельные рецепторы (а и !)), причем а-рецепторы способны связывать все три формы РООГ (А-А, А-В, и В-В), а ~3-рецепторы — только форму В-В (рис.
54Г). Такой фактор роста, как ТОР-К обладающий ярко выраженными мультифункциональными свойствами, осуществляет передачу сигнала через систему взаимодействующих друг с другом рецепторов (на рисунке не показано). При этом рецепторы типа 1 отвечают за действие ТОР-!) на внеклеточный матрикс (подготовка микроокружения клетки), а рецепторы типа П (в комплексе с рецепторами типа!) участвуют в опосредовании сигналов, регулирующих размножение клеток.
Благодаря этим многообразным свойствам комплекса фактор роста — рецептор, в клетке возникает сложный сигнальный язык (сгоя-са)к), в котором отдельные полипептиды выполняют роль букв алфавита или кода. Малейшие нарушения в структуре этого языка могут повлечь за собой изменение всей системы сигнализации и соответственно внугриклеточного гомеостаза, что может отразиться в конечном счете на темпах пролиферации клеток. Рассмотрим это на примере взаимодействия двух факторов роста — ТОГ-а и ТОГ-~5 в процессах, происходящих при регенерации печени (Гацз1о, Меам, 1989), где в полной мере проявляются и аугокринный, и паракринный типы регуляции размножения клеток. В упрощенном виде картина выглядит следующим образом (рис.
55). Нормальный гепатоцит интактной печени не вырабатывает ТОР-В, однако содержит на своей поверхности рецепторы, специфичные к нему, а также рецепторы, специфичные к ЕОР. Поскольку ТОР-!) образуется в соседних с гепатоцитами клетках эндотелия печени, он, будучи ингибитором пролиферации, может легко уравновешивать стимулирующее действие других факторов роста, в том числе ЕОГ.
В данном случае имеет место сбалансированная регуляция по аутокринному и паракринному способам. При регенерации печени после повреждающего воздействия в гепатоцитах наблюдается резкое снижение числа рецепторов к ЕОР, так как их занимает ТОР-а, образование которого начинается через! 2 час после гепатэктомии. Максимальное содержание ТОР-а в реге- еоох Т~Р-66 тах ~СР р О 8 18 24 ° 36 96 Чаем поеяо гепатэатоппп Гопатоппт аракринная летая Аутакриннан нетяя Рис.55. Аутокринная и паракринная регуляция размножения клеток в печени крысы (по данным Фаусто и Мида), объяснения о тексте. — синтез ДНК в гепатоцитах; синтез ДНК в клетках зндотеяня.
нерирующей печени совпадает с пиком синтеза ДНК в гепатоцитах. Напротив, количество ТСег-')5 остается в зто время низким и начинает нарастать лишь спустя сутки после гепатзктомии, причем максимум ТОг-)5 наблюдается во время пика синтеза ДНК в клетках эндотелия. При нормальном течении регенерационного процесса паракринный тип регуляции размноженияя клеток уравновешивает регуляцию по аутокри н ному' типу. Смещение процесса в сторону преобладания аугокринного типа регуляции (например, вследствие недостаточного образования ТС8Г-)5) может приводить к необратимому повреждению всего контура обратных связей (Ген-Ьас)6 с)гсцй) и выходу клеточного размножения из-под контроля регуляционных систем.
Вместе с тем способность клеток к самостоятельной выработке факторов роста, равно как и отклонения от их нормального взаимодействия с рецепторами, сами по себе не являются достаточным и обязательным условием неопластической трансформации, поскольку клетки, как будет ясно из дальнейшего, располагают мошным арсеналом метаболических реакций, противодействующих этому процессу.
При неопластической трансформации клеток могут затрагиваться отдельные звенья передачи митогенного сигнала в ядро на уровне вторичных посредников. В частности, наблюдается конститутивная активация протеинкиназы С в клетках, трансформированных вирусами, а также усиление активности ферментов, принимающих участие в каскаде фосфорилирования МАР-ки паз и факторов транскрипции, с последующей экспрессией генов раннего пролиферативного ответа, в том числе протоонкогенов. Экспрессия протоомкогепов прн неопластпческой трансформацнм клеток Представления о причинах активации протоонкогенов в процессе канцерогенеза опираются на две гипотезы, не исключающие друг друга.
Одна из них предполагает, что протоонкогены превращаются в трансформирующие гены в результате мутации. Согласно другой гипотезе, получившей название чдозы гена», различие между обычными и активированными протоонкогенами носит количественный характер и заключается в усилении транскрипции неизмененных протоонкогенов, участвуюших в инициации и прохождении клеточного цикла (см. главу У1, а также обзор Епифановой и др., 1988). Как уже было отмечено в главе У1, в 80-х годах появилась надежда на реальный прорыв в изучении причин злокачественного перерождения клеток, когда было установлено, что продукт протоонкогена з1з гомологичен В-цепи РРОР, а продукт протоонкогена егЬВ гомологичен части рецептора ЕОР. На страницы научных журналов хлынул поток сообщений о повышенной экспрессии протоонкогенов при различного рода ново- образованиях, а также в неопластически трансформированных культурах клеток, причем подразумевалось причинная зависимость между указанными процессами.
Однако все оказалось не так просто. Рассмотрим это на нескольких примерах. В некоторых случаях клетки, трансформированные вирусом саркомы обезьяны (г-з(з), начинают секретировать в окружающую среду Р(ЭОГ- подобные молекулы, и на их поверхности появляются рецепторы к РЭОР, что указывает на возникновение аутокринного типа регуляции, характерногодля неопластнческих клеток. Однако в других случаях трансформация тем же вирусом клеток, претерпевающих злокачественное перерождение, не сопровождается секрецией РООГ, что не позволяет рассматривать повышение экспрессии протоонкогена пу как непременное условие, предваряюшее неопластическую трансформацию. В ряде опухолей человека обнаружена амплификация протоонкогена егЬВ н усиление экспрессии его продукта, гомологичного внутреннему домену рецептора ЕОГ.
Однако остается неясным, является ли усиление продукции рецептора ЕОГ причиной или следствием неопластической трансформации клеток. В равной мере это рассуждение можно применить н к случаям амплификации в опухолях других протоонкогенов, например, гена згс, продукт которого фосфорилирует мембранные фосфолипиды, гена газ, сопровождающейся повышенной экспрессией его продукта — онкобелка р21, а также гена в~ус, продукт которого участвует в трансактивации многих генов. Для проявления трансформирующей активности онкобелка р21 необходима мутация гена газ, в то время как активация гена в;ус и его продукта — р65 достигается главным образом посредством увеличения числа копий гена. Совместная трансфекция фибробластов генами газ и улус приводит к их неопластическон трансформации, в то время как по отдельности зги гены неактивны. Наблюдаемый эффект, получивший название»трансформирующего воздействия», комплементарен, а не адлнтивен.
Затрагиваемые при этом процессы включают в себя активацию комплексаСОК2/циклин Еифакторатранскрипцни Е2Р(1 еопе ег а1., 1997). Практически протоонкоген газ никогда не вызывает при трансфекции в клетки их полную неопластическую трансформацию. Для достижения этого результата необходимы дополнительные условия, например, подготовка микроокружения клетки, а также воздействие на систему внугриклеточных ингибиторов пролиферации, что позволяет устранить факторы паракринного и аугокринного негативного контроля, противодействующие трансформации клеток (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
