Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 424
Текст из файла (страница 424)
Положительная обратная связь может обусловить клеточные реакции Таблица 22.1. Некоторые сигнальные белки, неоднократно используемые в качестве нндукторов в коде развития животнык 22.!.Универсальные механизмы развития животных 201 3 по принципу «все или ничего», так что будет получен один результат, когда сигнал ниже некоторой критической величины, и другой результат, когда ои выше этой величины.
Однако во миогих случаях реакции градуироваиы более тонко; высокая концентрация может, например, направить целевые клетки иа один путь развития, промежуточная концентрация — иа другой, а низкая коицеитрация — иа какой-то еще. Важное значение имеет тот случай, в котором сигиальиая молекула распростраияется из локального сигиалыюго центра и по этой причине создает градиент концентрации сигнала. Находящиеся иа разных расстояниях от источника клетки побуждаются к целому множеству вариантов поведения, зависящих от коицептрации сигнала в окружающей их среде.
В таблице 22, ! приведеио только несколько представителей каждого класса белков — главным образом те, что упоминаются в этой главе. В круглые скобки заключены названия, специфические для дрозофилы. Многие из приведенных компоиеитов имеют по несколько гомологов, отличающихся номерами (ГОР!, ГСР2 и т.д.) или именами (Яошс ЬедпеЬоя, 1ипабс 1г1ппе). Другие пути передачи сигпалов, в том числе 3АК/ШТАТ, рецептор ядерных гормонов и связанный С-белком рецептор клеточной поверхности, также играют важные роли в некоторых процессах, связанных с развитием.
Сигнальную молекулу, которая таким образом налагает некую конфигурацию иа целое поле клеток, называют морфогеиом. Конечности позвоночного показывают яркий пример действия морфогеиа: группа клеток иа одной стороне зачатка конечности зародыша специализируется в сигнальный центр и выделяет белок Яошс ЬедйеЬой — член семейства сигпальиых молекул НедйеЬой.
Этот белок распростраияется из своего источника и формирует градиент морфогеиа, который управляет свойствами клеток зачатка конечности, расположенных по оси от большого пальца к мизинцу. Если иа противоположную сторону зачатка пересаживается дополиительиая группа сигнальных клеток, то происходит зеркальное дублирование группы пальцев (рис. 22.13).
22 1.14. Внеклеточные ингибиторы сигнальных молекул формируют ответ на индуктор Сигнальным молекулам, в особенности таким, которые могут действовать иа расстоянии, ограничивать действие своего сигнала ие менее важно, чем испускать его. Большинство сигнальных белков, связанных с развитием, имеют виеклеточиые антагонисты, способиые иигибировать их функции. Эти антагонисты, как правило, представлены белками, которые связываются с сигнальной молекулой или с ее рецептором и тем самым препятствуют протекаиию продуктивного взаимодействия. Удивительно большое число решений, связанных с развитием, фактически регулируется иигибиторами, а ие первичной сигнальной молекулой.
Нервная система в зародыше лягушки возникает иа основе поля клеток, способного давать нервную либо эпидермальиую ткань. Иидуцирующая ткань выделяет белок хордии, спсособствующий образованию нервной ткани. Хордии ие имеет своего собствеиного рецептора. Вместо этого, ои выступает в роли иигибитора сигнальных белков из семейства ВМР ~ТОГр, которые иидуцируют развитие эпидермальиой ткани и присутствуют во всей иейроэпителиальиой области, где формируются нейроны и эпидермис. Таким образом, иидуцироваиие нервной ткани происходит за счет иигибирующего градиеита антагонистического сигнала (рис.
22.14). 2О)4.: -... часть 5, (слей(и в контексте и~'сово)суяйосйа 1 ! 500 мкм развивается в поляризующая область зачатка крыла ПЕРЕДНЯЯ попяризующая область, вырезанная из зачатка . " ' з 3 крыла донора и пересаженная в переднюю область зачатка крыла реципиента в) Рис.
22.13. 5оп1с Ьебвеьоть выступающий в роли морфогена в ходе развития конечности курицы. а) Экспрессия гена 5олlс Лег(деяод в 4-дневном зародыше курицы, определенная методом гибридизации гп з!ги (вид со спины на туловище на уровне зачатков крыльев). Ген экспрессируется по средней линии тела и по задней границе (поляризующая область) каждого из двух зачатков крыльев.
Белок 5опк Ьедйепой распространяется из этих источников. б) Нормальное развитие крыла. е) Пересаженный участок ткани из поляризующей области вызывает зеркальное дублирование структуры принявшего его крыла. Тип развивающегося пальца, как полагают, обусловлен локальной концентрацией белка 5опк Ьедзепоа поэтому пальцы разного типа (помеченные номерами 2, 3 и 4) формируются в соответствии с их рэссюянием от источника белка 5опк Ьедзеаов. (Изображение а любезно предоставлено йапдай 5. !оьпзоп и йоьегт О. Йдб(е.) 22.1Л5.
Сигналы к развитию могут распространяться через ткань несколькими различными путями Многие сигналы к развитию, как думают, распространяются через ткани путем простой диффузии через межклеточное пространство. Если некоторая специализированная группа клеток с неизменной скоростью производит сигнальную молекулу и этот морфоген затем деградирует по мере диффузии и распространения от этого 44.1. УийийреагЛЬН(ве ЗаГИМНййхМЫ ржаВИтНИ й)4100тгНЬОГ 2615 источник индухтора индуктор распределен равномерно индуктор распределен по градиенту ингибитор распределен по градиенту источник ингибитор итоговый градиент активности индуктора б) Рис.
22.14. Два способа установления градиента морфогена. а) Путем ограниченного е пространстве производства индуктора — морфогена, — который диффундирует от своего источника. б) Путем огра- ниченного в пространстве производства ингибитора, диффундирующего от своего источника н блоки- рующего действие равномерно распределенного индуктора. источника, то с течением времени установится плавный градиент с максимумом в источнике морфогена. Скоргк ть диффузии и время полураспада морфогена пудут сообща определять крутизну этого градиента (рис. 22. (5).
Рис. 22.15. Установление градиента сигнала эа счет диффузии. На графиках показаныпоследовательныестадии наращивания концентрации сигнальной молекулы, которая производится источи и комс постоянной скоростью, причем производство начинается во время О. Молекула подвергается деградации по мере диффузии от источника,всилучегоустанавливаетсяградиент концентрации с пиком в источнике.
Графики рассчитаны с допущением: диффузия протекает вдоль одной оси пространства, время полураспада молекулы г = 20 минут и она диффундирует с посюя иным коэффициентомдиффузиип=04ммтч г,типичным для маленькой (30 кДа) белковой молекулы в воде. Обратите внимание, что по прошествии часа градиент уже близок к его стационарной форме, а концентрация морфогена в стационарной форме (большие значения времени) падает по экспоненте с увеличением расстояния. источник морфогена тй $ФТ Ет'( Э г ээ ) Ф; 1 = время ст начала отсчета 0,5 0,4 О,З 0,2 0,1 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 расстояние от источника, мм 2016 Часть 5.
Клетки в контексте их совокупности Этот простой механизм может видоизменяться многими способами, изменяя форму и крутизну градиента. Рецепторы на поверхностях клеток могут улавливать диффундирующий морфоген на его пути и подвергать эндоцитозу и деградации, сокращая время его эффективного периода полураспада. Или он может связываться с молекулами во внеклеточном матриксе и тем самым снижать свою эффективную скорость диффузии. В некоторых случаях оказывается, что морфоген забирается клетками путем эндоцитоза и затем выводится обратно — только для того, чтобы бытыюглощенным и снова, в свою очередь, выведенным другими клетками, так что сигнал распространяется в большей степени по внутриклеточному пути. Еше один механизм распределения сигнала в пространстве зависит от длинных тонких филоподий, или цитонем, которые в некоторых эпителиальных тканях простираются от клеток более чем на несколько клеточных диаметров.
Клетка может выпускать цитонемы и создавать контакты с отдаленными клетками — чтобы посьшать им сигналы или получать их самой. Таким обраюм, клетка, например, может осуществлять латеральное ингибирование широкой группы соседей через путь Ыо1сй. 22.1.16. Часто хронологию развития клетки определяют заложенные в нее программы Си~палы вроде тех, которые мы только что описали, играют большую роль в управлении хронометражем событий в ходе развития, но было бы неверно представлять, что каждому изменению, связанному с развитием, нужен индуктивный сигнал для его запуска. Многие из механизмов, изменяющих свойства клетки, присущи самой клетке и не требуют никакого стимула из окружающей ее внешней среды: клетка проходит свою программу развития даже в том случае, если выдерживается в неизменной среде. Известны многочисленные случаи, когда можно было бы подозревать, что в ходе управления продолжительностью процесса развития происходит что-то подобное.
Например, у мыши нервные клетки-предшественники в коре головного мозга продолжают делиться и образуют нейроны на протяжении всего 11 клеточных циклов, у обезьяны — в течение примерно 28 циклов, после чего останавливаются. На разных шагах этой программы производятся нейроны разных видов, исходя из чего можно предположить, что, по мере того как клетка- предшественник стареет, она изменяет предписания, которыми снабжает дифференцирующиеся клетки потомства.
Конечно, в контексте интактного зародыша трудно доказать, что такая череда событий является результатом лишь автономного для клетки процесса хронометрирования, так как окружающая среда клетки изменяется. Однако эксперименты на клетках в культуре явно свидетельствуют об этом. Например, глиальные клетки- предшественники, выделенные из зрительного нерва на 7-й день после рождения крысы и выращиваемые в культуре при неизменных условиях в надлежащей среде, продолжают пролиферировать в течение строго ограниченного времени (соответствующего не Гюлее чем восьми циклам деления клеток) и затем дифференцируются на олигодендроциты (глиальные клетки, которые формируют миелиновые оболочки вокруг аксонов в мозгу), повинуясь расписанию, подобному тому, которому они следовали бы, если бы их оставили на своих местах в зародыше.
Молекулярные механизмы, лежащие в основе таких медленных изменений во внутренних состояниях клеток, которые длятся днями, неделями, месяцами или даже годами, все еще неизвестны. Единственная возможность состоит в том, что они отражают последовательные изменения в состоянии хроматина (о которых говорили в главе 4). Механизмы, которые управляют хронометражем более быстрых процессов, хотя также плохо изучены все же не являются столь загадочными. Позже мы об судим пример — огцилятор экспрессии генов, известный как часы сегментации, который управляет формированием сомитов у зародышей позвоночных — зачатков ряда позвонков, ребер и связанных с ними мышц.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
