Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 387
Текст из файла (страница 387)
Считается, что карциномы и другие солидные опухоли возникают аналогич ным путем. Хотя многие виды рака у человека не диапгостируются вплоть до относительно поздних стадий, в некоторых случаях можно заметить их и раньше. Например, в случае рака шейки матки это возможно благодаря профилактическому скринингу клеток соответствующего мазка. 20.1,6. Рак изейки матки можно предотвратить с помои4ьзо ранней диагностики Выстилка шейки матки изначально представляет собой многослойный плоский эпителий (см.
рис. 20.г), а), аналогичный по структуре эпидермису кожи (см. рис. 23.3). В таком многослойном эпителии пролиферируют лишь клетки базального слоя. Вновь возникающие клетки продвигаются к поверхности, днфференцируясь в плоские, бога тые кератином клетки, которые в конце концов слущиваются с поверхности эпителия. Однако довольно часто при исследовании цервикального эпителия у разных женщин можно обнаружить нарушения его организации, которые могут свидетельствовать о начале превращения в раковую опухоль.
Такие нарушения носят названия июпрп эпителиальной неоплазпи и подразделяются на неоплазии низкой (легкая форма) и высокой (средняя и тяжелая формы) степени злокачественности. Я Во сс к х сх за 9 80 йв 40 г- $ й о о го '2ОЛт РВК КВК йККРОВВря)0ЦИОНйЫй ПРО1(ВВС-„ЗМУ ' ТМО '.Часть 5.: Кпвтйи в контекбтеих сойокуцности случайная зпитепивльные мутация клетки в одной нв базельной из клеток Хх мембране ,4 ' ЦИЯ клетки с двумя КЛЕТОК Рис. 20.11. Эволюция клоне. Нз этой диаграмме развитие опухоли представлено как последовательность чередующихся мутаций и пролиферации, приводящей к появлению клона злокачественной раковой клетки.
На каждом этапе водной из клеток происходит мутация, в результате которой либо повышается скорость пролиферации, либо снижается вероятность смерти клетки, тэк что ее потомки получают преимущество, Множественные деления клеток-клонов ускоряют наступление следующей стадии развития опухоли, поскольку увеличивают риск возникновения новой мутации. Последняя из показанных здесь стадий, а именно проникновение через баззльную мембрану, является первым этапом метзсгззи ровен ия. В действительности стадий гораздо бол мое, и в процессе участвуют как генетические, так и зпигенетические изменения.
мутациями ЦИЯ клетки мутвци ИЯ активно размножаться. Процтессия оиухоли— процесс вероятностньв1, обычно ее развитие зани мает многие годы — поэтому большинство из нас умирает не от рака, а от других обстоятельств. Почему же необходимо так много измене ний? У многоклеточных организмов, очевидно, выработалась сложная система механизмов регу ляции, позволяющая держать клетки под контролем, Без подобных механизмов управ. ления неизбежные нарушения в Д1П( стали бы причиной многочисленных опухолей уже в самом начале жизни и разрушили бы любой многоклеточный организм, сколь бы он ни был велик. Таким обржюм, не приходится удивляться тому, что в кчегках действуют многочисленные механизмы регуляции, помогающие строго контроли ровать их поведение, и перед тем как клетка сможет избавиться от сдерживаюгцих ее ограничений и начнет вести себя подобно антиобгцественному элементу, должны бьггь сломаны многие регуляторные структуры.
Ограничения очень разнообразны, и на каждой стадии эволюции перед опухолевыми клетками встают новые препят ствия. 1!апример, снабжение кислородом и питательными веществами не лимитирует рост, пока диаметр опухоли не достигнет одного двух миллиметров. С этого момента клетки внутри опухоли могут испытывать недостаток этих важнейших ресурсов. Для преодоления каясдого нового барьера — физического или физиологического — клеткам требуются дополнительные мутации и или эпигенетические изменения. В целом, скорость эволюции любой популяции организмов на Земле должна зависеть от четырех параметров: (1) от скорости лгутироыания, то есть вероятности того, что любой заданный представитель популяции претерпит генетическое изменение, в расчете на ген и на единицу времени; (2) от числа половозрелых особей в популяции; (3) от скорости размножения, то есть от среднего количества поколений потомства, производимого в единицу времени; и (4) от селективного преимущества мутантных особей, то есть опшшения размера выжившего фер тильного потомства этих особей к размеру выжившего фертильного потомства не мутировавших особей.
Аналогичные факторы влияют на эволюцию раковых клеток многоклеточных организмов, за исключением того, что в этом случае эволюционным процессом управляют как генетические, так и эпигенетические изменения, 20.1. Рак как микроэволюционный процесс 18б1 20.1.8. Эпигенетические изменения, происходящие в раковых клетках, включают наследуемые хроматиновые структуры и метилирование ДНК Как только что упомянуго, прогрессирование рака имеет важное отличие от обычной биологической эволюции: здесь играют роль также и эпигенетические изменения, дающие клеткам преимущество при отборе. В течение многих лет патологи идентифицировали и классифицировали раковые клетки образца опухоли по тому, как выглядит их ядро. Иногда, например, раковые клетки содержат большое количество гетерохроматина — конденсированной формы ДНК, характерной для метафазы митоза.
Гены в такой конденсированной форме молчат (см. разд. 4А.З). Теперь мы понимаем некоторые механизмы формирования хроматина и можем сопоставить образование гетерохроматина со специфическим сайленсингом («замалчиваниемь) конкретных генов, которые, будучи активными, блокируют развитие опухоли. Процесс образования хроматина включает специфическую модификацию гиспь нов, что, в свою очередь, привлекает белковые хроматин-связывающие комплексы, постоянно присутствующие в местах репликации ДНК (см. главу 4). Таким образом, можно заставить молчать ген, не изменяя последовательность ДНК, и такая модификация будет передаваться от материнской клетки дочерним.
Подобная эпигенетическая регуляция генов играет большую роль в процессах дифференцировки клеток, особенно при эмбриональном развитии (см. главу 22). Ошибки в таком процессе могут быть опасными, так как они передаются от клетки к клетке. Теперь мы знаем, что многие мутации, ответственные за превращение клеток в раковые, изменяют свойства белков, определяющих хроматиновые структуры. Это не только ферменты, модифицирующие гистоны в нуклеосомах, но также комплексы, считывающие и интерпретирующие гистоновый код (см, рис, 4.43). Эти наблюдения доказывают большое значение модификации хроматина в прогрессировании опухоли. При нормальном развитии, наряду с упаковкой генов в гетерохроматин, происходит метилирование ДНК (см. разд. 7А.12).
Такая модификация также наследуется от клетки к клетке. Исследования показывают, что при развитии опухоли некоторые гены в значительной степени метилируются. Относительно недавно было установлено, что при прогрессировании большинства раковых опухолей аномальные эпигенетические изменения не менее важны, чем мутации последовательности ДНК (рнс. 20.12). 20.1.9. Клетки рака человека генетически нестабильны Болыпинство раковых клеток накапливает генетические изменения аномально быстро; такие клетки называются генетически нестабильными. Такая нестабильность может принимать различные формы.
Некоторые раковые клетки неспособны к репарации определенных видов повреждений ДНК или к исправлению ошибок при репликации. Эти клетки, как правило, накапливают больше точковых мутаций или других изменений последовательности ДНК, чем нормальные клетки. Другие раковые клетки не могут поддерживать постоянным число хромосом или их целостность, поэтому накапливают сильные нарушения кариотипа, видимые в микроскоп при митозе (рис.
20.13). Генетическая нестабильность увеличивается в тех случаях, когда изменение последовательности ДНК влечет за собой нарушение эпигенетического -': мэггэяэпэ(вякай жгэктиээцггэтэээ ''. ген Х ген Х вЂ” — — ДНК ДНК $862 частъ5,)Глвткивкоитвкствихсовокупности на инахгцвэщбэ:, гвн Х случайное изменение нуклеотидной последовательности ДНК случайное образование гетерохромвтинв случайное метилированив С-нуклеотидов С> ДЕЛЕНИЯ КЛЕТКИ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТКИ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТКИ МИОЖЕСТВО КЛЕТОК МНОТКЕСТВО КЛЕТОК ' МНОЖЕСТВО КЛЕТОК' С ИНАКТИВИРОВАННЫМ СИНАКТИВИРОВАННЫМ С ИНАКТИВИРОВАННЫМ ГЕНОМ Х .
ГЕНОМ Х' ГЕНОМ Х Рис. 20.12. Сравнение генетических и зпигенетических изменений в олухолевых клетках. Мутации происходят в результате необратимого изменения лоследовательности ДНК. В отличие от таких генетических изменений, элигенетические модификации, хотя и передаются от материнской клетки к дочерним, могут быть отменены с помощью сэйт-слецифической модификации гистонов либо сайт-специфическим деметилированием ДНК. Поскольку эпигенетические модификации генов, как правила, не сохраняются при образовании яйцеклеток и сперматозоидов, они не передаются из поколения в поколение и поэтому их не столь интенсивно исследовали генетики.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
