Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 388

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 388)

Считают (см. главу 7), что метилировэние ДНК (а именно: передающегося по наследству паттерна метилирования цитозинов в Срст-динуклеотидэх) используется, чтобы не дать генам, экспрессия которых уже была блокирована, начать экслрессировзться вновь. Судя по всему, в норме метилирование ДНК происходит вслед эа образованием гетерохроматина. Однако нарушения ре~уляции при развитии опухоли могут привести, как здесь отображено, к подавлению экспрессии генов независимо от гетерохромзтинизации.

контроля, что приводит к образованию избыточного количества гетерохроматина и к аномально высокому уровню метилированности ДНК. Сами по себе эпигенеги ческие модификации, возникая случайно и независимо от предшествующих генети ческих изменений, также могут приводить к дестабилизации генома, способствуя новым изменениям на генетическом и эпигенетическом уровнях. С точки зрения эволюции это отнюдь не удивительно: всякое изменение, передающееся от одного поколения следующему и увеличивающее вероятность случайного изменения функ ции гена, ускоряет превращение клеток в злокачественную форму. Эпигенетические изменения описаны не столь подробно, как генетические.

Различные опухоли, даже принадлежащие к одной и той же ткани, могут отражать различные формы генетической нестабильности, вызванные наследственными изме пениями в каком-либо из так называемых генов поддержания сгпабильности ДИК, 26.1. З";ВК КВК МИКррЭВОСП(0>4>ИОНИгв>й"ПсрпцЕСС.. 1863 а) Рис. 20.13. Отклонения в количестве и структуре хромосом из клеток рака молочной железы. Хромосомы выделены из клеток рака молочной железы на стадии метафазы, помещены на предметное стекло н окрашены (а) обычным красителем на ДНК и (6) набором флуоресцентных красителей, каждый из которых окрашивает в свой цвет одну хромосому из нормального набора хромосом человека.

Окраска (цвета изменены) выявила многочисленные транслакации, включая двойные (отмечена белой сгпрелкой): хромосома с такой тра нсл ока цией состоит из двух фрагментов хромосомы 8 (коричневый иве гп) и одного фрагмента хромосомы 17 (фиолегповый цвел>]. Кроме тога, в кариотине содержатся 48 хромосом, а не 46, как в нормальных клетках. (С любезного разрешения!раппе Оач>г(зоп апг) Рац! Ег(шаг>(з ) участвукпцих в размножении ДНК или хромосг>зс У людей такие мутации редки, однако носитель этой мутации имеет повышенную вероятность заболеть раком. Это подтверждает, что генетическая нестабильность может стать причиной рака. Как правило, такие мутации не наследук>тся, а возникают де ггот>о в клетках опухоли, помогая им накапливать мутации гораздо быстрее своих соседей. Согласно недав ним оценкам, в различных раковых клетках у человека замена одного нуклеотида происходит в 10 — 20 раз чаще, чем у нормальных клеток.

Секвенирование более чем 10 000 генов злокачественных клеток в нескольких случаях рака молочной железы, а также толстой и прямой кишки, показало, что накопленных этими клетками мутаций достаточно, чтобы изменить последовательность аминокислот в белках, кодирусмых примерно 100 генами. Большинство из этих мутаций пред ставляют собой случайные изменения, у разных опухолей затрагивающие разные гены. Однако обнаружены и мутации, встречающиеся во всех опухолях данного типа; из этого можно заключить, что для прогрессирования опухоли неоГ>ходимы изменения не менее чем в 20 определенных генах. Сама по сеГ>е п>нетическая нестабильность не дает селективного преимущества.

Вероятно, существует ггекоторьп) оптимальный уровень генетической нестабильно сти, при котором клетка достаточно быстро накапливает мутации, но не успевает накопить слишком много вредных изменений, приводящих к ее гибели. Чтобы успешно пройти отГ>ор, генетически нестабильная клетка должна приобрести свойства, обеспечиваюп>ие преимущества в борьбе. 1864 Часть 5. Клетки в контексте нх совокупности 20.1.10.

Рост раковой опухоли часто происходит из-за нарушенной регуляции клеточной смерти и/или деления клеток Вероятность заболеть раком повышается как при увеличении скорости возникновения мутаций в клетке, так и при действии любого фактора, увеличивающего количество пролиферирующих клеток, способных стать мутантными. Так, люди, страдающие ожирением, подвержены различным раковым заболеваниям в гораздо большей степени, чем люди с нормальным весом. Отчасти это, вероятно, связано с тем, что в их организме болыпе клеток и что в условиях избытка питательных веществ и факторов роста эти клетки делятся гораздо чаще.

Те же принципы действуют при инициации и прогрессировании рака: чем многочисленнее клон клеток, произошедших от клетки с генетическим нарушением, тем больше вероятность того, что в одной из клеток клона произойдет дополнительная мутация или эпигенетическое изменение, способное привести к развитию рака. Таким образом, на каждой стадии развития рака любой фактор, способствующий повышению числа генетически (эпигенетически) измененных клеток, стимулирует прогрессирование опухоли.

Как мы подробно обсудим далее, ранняя генетическая или эпигенетическая модификация вызывает такой эффект из-за увеличения скорости пролиферации клеток клона. Однако такие изменения не являются единственным и самым важным механизмом увеличения числа клеток. В нормальных тканях взрослого, особенно тех, что подвержены обржюванию опухолей, клетки могут делиться непрерывно; однако их количество остается постоянным, поскольку деление уравновешивается гибелью клеток. Это является одним из нормальных механизмов поддержания гомеостаза. Программируемая клеточная смерть путем апоптоза играет в этом важнейшую роль (см. главы 18 и 23).

Если число клеток слишком велико, уровень апоптоза увеличится и уничтожит излишек. Одной из важных характеристик многих раковых клеток является то, что они не способны к апоптозу, как нормальные клетки. Это в значительной степени способствует росту опухоли (рнс. 20.14). Наследственные изменения также могут увеличивать размер клона мутантных клеток, изменяя их способнсють к дифференцировке; это показано выше на примере рака шейки матки. После деления стволовой клетки банального слоя дочерняя клетка встает перед выбором: остаться ли ей стволовой или вступить на путь дифференцировки.

Клетки, избравшие второе, сначала пролиферируют (на этой стадии они называются транзиторными стыолоыычсс или ачплифицирующииися клетками) (принятые в Росии термины), а затем прекращают делиться и наконец дифференцируются. Если на какой-либо стадии программа дифференцировки блокируется, то накапливающиеся пролиферирующие клетки способствуют прогрессированию опухоли от низкой степени злокачественности к высокой и в конце концов — к раковой опухоли (см. рис. 20.9).

Те же события происходят и в случае других раковых опухолей, развивающихся в тканях, важную роль в которых играют стволовые клетки. К таким тканям относятся кожа, выстилка кишечника и кроветворная система. Некоторые формы лейкоза, например, обусловлены нарушением программы дифференцировки, при котором клетка, вступившая на путь дифференцировки и обреченная погибнуть спустя несколько циклов деления, вдруг приобретает способность к неограниченному делению (см. главу 23). Таким образом, накопление мутаций и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению регуляции деления, апоптоза и дифференцировки, могут вносить вклад в развитие и прогрессирование раковых опухолей.

',;, '26.:$, РаК Каи МИГЕЗОЧВСя1шцИОчйНЫй ЙрццЕСС;,' 1й65: НОРМАЛЬНОЕ АПОПТОЗА +4К НОРМАЛЬНОЕ ФФФФФ ФФ Рис. 20Д4. К образованию опухоли может приводить как увеличенная частота клеточного деления, так и пониженная частота апоппиа. В нормальных тканях число клеток постоянно, так как их деление уравновешивает апоптоз. Увеличение числа клеток, приводящее к образованию опухоли, может происходить как в результате повышения скорости клеточного деления, так и в резулжате подавления апоптоза.

Клетки, которые должны претерпеть апоптоз, выделены серым. 2ОЛ.11. Раковые клетки обычно по-другоалу реагируют на повреждения ДНК и другие стрессовые воздействия Как только что обсуждааось, многие нормачьные клетки, дифференциро вавшись в специализированный тип, перестают делиться.

Однако не только это может вызвать остановку пролиферации; клетки могут перестать делиться в ответ на стрессовое воздействие или повреждение их ДНК. Как описано в главе 17, у нормальных клеток имеются механизмы контроля на нескольких уровнях. Зги механизмы приостанавливают клеточный цикл, когда что то идет не так; таким образом выигрывается время, необходимое для исправления ошибки. Фрагмента ция хромосом и другие повреждения ДНК генерируют внутриклеточные сигналы, активируюшие механизмы проверки, заставляя клетку прервать цикл воспроиз водства, чтобы дать ей шанс исправить ситуацию до попытки деления.

И если с повреждением справиться невозможно, то нормальная клетка, вместо того чтобы давать потомство с поврежденным геномом, навсегда выходит из клеточного цикла либо самоуничтожается путем апоптоза. Генетические и эпигенетические изменения, характерные для раковых клеток, как правило, заставляют их по другому реагировать на повреждения ДНК. С точки зрения эгоистической раковой клетки исчезновение этих ограничений дает преимущество, позволяя им продолжать делиться даже с поврежденной ДНК.

В то же время это ускоряет накопление мутаций в опухолевых клетках и способствует повышению злокачественности опухоли. У раковых клеток зача етую оказываются нарушенными и другие механизмы проверки, регулирующие клеточный цикл. Таким образом, они часто вступают в клеточный цикл, несмотря на повреждения, тем самым способствуя дальнейшим нарушениям, в том числе 1866 Часть 5.

Характеристики

Список файлов книги