Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 390

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 390)

Изменения должны придавать клетке две существенные характеристики: способносп к выжива нию в человеческом организме и способность к длительному самообновлению. Тогда и только тогда у клетки будет достаточно времени, чтобы накопить другие мутации и эпигенетические изменения, необходимые, чтобы стать полноценной раковой клет кой. Вероятно, так происходит развитие В клеточного лимфоцитарного лейкоза.

При этом заболевании во всех раковых клетках гены антител (см. главу 25) устроены одинаковым образом. Это свидетельствует о том, что раковые клетки произошли от одного дифференцированного В лимфоцита, а не от недифференцированной стволовой клетки. По всей видимости, большинство раковых опухолей человека берет 1870 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности матрицей при репликации, всегда попадает в ту дочернюю клетку, которая остается стволовой? Как вьисиилось в недавних исследованиях, такой механизм существует, причем только в стволовых клетках (см. рис.

23.16).2 Если раковые стволовые клетки ие уничтожены, то рак, скорее всего, ие излечится. Возможно, в этом заключается причина рецидивов после довольно успешной терапии. Чтобы окончательно вылечить рак, необходимо разработать более совершенные методы обнаружения и ликвидации раковых стволовых клеток. 20.1.15. Чтобы образовать метастазы, злокачественные раковые клетки должны выжить и размножиться в новой ткани Метастаз является наиболее летальным (и наименее изученным) аспектом раковых заболевании; в 90 / больной раком умирает именно из-за метастаза. Если раковые клетки распространились по всему организму, их практически невозможно уничтожить ии хирургическим путем, ии локальным облучением.

Метастазироваиие — миогостадийиый процесс; раковые клетки должны внедриться в местные ткани и сосуды, чтобы быть подхваченными током крови или лимфы, затем выйти из сосуда и основать клеточную колонию в новом месте. Каждый из этих этапов, в свою очередь, проходит в несколько стадий, и молекулярные механизмы, принимающие участие в этих процессах, по большей части еше ие выяснены. Чтобы успешно метастазировать, раковые клетки должны разорвать связи, удерживающие клетки иа своих местах и ие дающие им внедриться в другую ткань.

Таким образом, иивазивиость является одной из определяюгцих характеристик злокачественных опухолей, которым свойственна изрезанность границ занимаемой области и экспансия иа соседние ткани (см., например, рис. 20.9). Хотя молекулярные механизмы этого явления еще ие до конца понятны, ясно, что иивазивиость почти всегда означает разрыв контактов, соединяющих клетки друг с другом и с виеклеточным матриксом.

Как мы обсудим далее, в случае карцииом такое изменение соответствует энителиально-меэенхн.чальному переходу (ЭМП), происходящему иногда и в нормальных развивающихся тканях (см. рис. 19.12). СледуюШий этап метастазироваиия — основание колонии в удаленной ткани. Это медленная, сложная и неэффективная процедура; ее проходят лишь немногие клетки. Прежде чем метастаз можно будет назвать успешным, клетка должна пройти сквозь стенку кровеносного или лимфатического сосуда, миновав при этом базальиую мембрану и эидотелий сосуда, При этом клетка попадает в кровяное или лимфатическое русло, переносится с током жидкости в новое место и покидает сосуд.

После этого клетка формирует вначале небольшой комок — микрометастаз. Для завершения метастазироваиия в составе микрометастаза должны появиться клетки, способные выжить и далее размножаться в новой среде; этот сложный процесс называется колоиизацией (рис. 20.17). В стенках сосудов, оплетающих опухоль, имеются бреши, и похоже, что многим опухолевым клеткам удается проникнуть в лимфатический или кровеносный сосуд. Однако эксперименты показывают, что лишь малая часть этих клеток, быть может, одна клетка иа миллион, выживает и дает начало чему-то большему, чем микромета- т Нолуконсервативный механизм репликации ДНК приводит к тому, что в любом случае в составе хромосомы одна нить ЛНК в дуплексе является «старой», а другая «новой», а обе дочерние клетки всегда получают «старые» и «новые» молекулы ЛНК Если данное справедливо в случае раковых стволовых клеток, то это может делать их устойчивыми к лечебным факторам, убивающим другие клетки.

— Прим. ред. л()Л. рак как микргуэвопбзз(ионныйт((зоцесс '1671 клетки внедряются в другие ткани и проникают е капилляр клетки образуют доброкачественную опухоль в зпителии нормальныи зпителий ../, Ф Ф ° ° ° . Ф, ° л ° , ° перемещение с током крови Еззк((зз (выживет и метастазирувт кч(ЗВ.' .ив менее чем одна клетка —.4(, капилляр прикрепление к стенке кровеносного сосуда в печени выход из кровеносного сосуда и формирование микрометастаза внедрение а ткань печени и образование явного метастаза Рис.?0.17. Этапы метаствзироеания. Здесь показана распространение опухолевых клеток из внутреннего органа (например, мочевого пузыря) в печень. Опухолевые клетки могут попасть в кровяное русло напрямую, сквозь стенку кровеносного сосуда, как изображено здесь, или (что чаще всего и происходит] сквозь стенку лимфатического сосуда, содержимое которого попадает в конце концов е кровь.

Опухолевые клетки, проникшие в лимфатический сосуд, часто задерживаются е лимфатических узлах, что приводит к метастазам в лимфоузлы. Согласна исследованиям на животных, менее чем одна раковая клетка из тысячи способна внедриться в новую ткань и сформировать заметную опухоль. стаз. Во многих случаях рак удается обнаружить прежде, чем раковые клетки смогут основать колонию, и тогда его можно вылечить, удалив первичную опухоль. Хотя, в принципе, возможно, что все раковые клетки, попадаюшие в кровяное русло, имеют равные (малые) шансы выжить, основать колонию клеток и размно житься в чужеродной ткани, это представляется маловероятным. Скорее, низкая эффективность колонизации отражает то, что клетки с необходимыми для этого особыми свойствами встречаются крайне редко.

То есть вполне возможно, что лишь совсем немногие раковые клетки являются, с одной стороны, стволовыми и могут делиться неограниченно и, с другой стороны, обладают способностью основать колонию и выжить в чужом для них окружении. Немногочисленность стволовых клеток объясняет, почему так мало клеток, образовав микрометастаз, успешно внедряется в ткань. Необходимость особых способностей к выживаникь вероятно, является еше одним ограничением. Жизнь нормальгтой клетки зависит от внеклеточных факторов выживания, которых обычно в среде довольно много; при их недостатке клетки претерпевают апоптоз (см. главу 18).

Раковые клетки, способные к метастазу, часто более устойчивы к апоптозу по сравнению с нормальными клетками, и поэтому 20.9, Рйк как мзгкртузвгуд)рционный прсзцбсс, ' )373' В свою очередь, гипоксия является фактором отбора, способствуя выживанию тех клеток, которые лучше приспособлены к этим жестким стрессовым условиям. Такие клетки обычно оказываются и более злокачественными. Однако в конечном счете рост опухоли возможен лишь при соответствующем кровоснабжении, и аномаль ные кровеносные сосуды, пронизывающие опухоль, разумеется, являются одной из мишеней терапии рака.

капилляр раковая клетка фибробпасты лейкоциты, в основном макрофаги и пимфоциты клетки ОТРОМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ Рис. ЮД9. Микроокружение опухоли влияет на ее развитие. Опухоль состоит из клеток многих типов, среди них — раковые клетки, клетки сосудистого эпителия, фибробласты и лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции. Взаимодействия между этими и Гвэугими клетками играют важную роль в развитии опухоли. 20.1.17, Нв Рвввмтмв рвновОЙ Оггукопм впугявт вю йямнроонружвммв Как упоминалось выше, карцийомы представляют собой сложные образования, содержащие, помимо раковых, множество других клеток.

Самыми аномальными яв. ляются, конечно же, раковые клетки, поскольку они аккумулируют в себе мутации, происходящие в опухоли, однако и другие клетки опухоли, особенно клетки соеди нительнотканной стромы, не так уж безобидны. Ведь развитие опухоли во многом опирается на взаимодействие между клетками опухоли и ее стромы, точно так же как при нормальном развитии зпителиальных органов большую роль играет взаи модействие между зпителиальными и мезенхимальными клетками (см.

главу 22). Строма образует каркас опухоли и состоит из обычной соединительной ткани. В ее состав входят фибробласты, миофибробласты, лейкоциты, зндотелиальные клетки кровеносных и лимфатических сосудов, а также их спутники — перициты и гладкомышечные клетки (рис. 20.19). По мере прогрессирования карциномы раковые клетки индуцируют изменения сгромы, выделяя сигнальные белки, за ставляющие клетки стромы сменить линию поведения, а также протеолитические ферменты, модифицирующие внеклеточный матрикс. Стромальные клетки, в свою 1874 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности очередь, тоже влияют на опухоль.

Они выделяют сигнальные белки, стимулирующие деление и рост раковых клеток, а также протеазы, приводя к дальнейшей перестройке внеклеточного матрикса. То есть опухоль и ее строма развиваются согласованно, а опухоль зависит от окружающих ее конкретных стромальных клеток. Эксперименты на мышах показали, что при трансплантации некоторых карцином их рост зависит от наличия специализированных фибробластов, и обычные фибробласты не могут их заменить.

Характеристики

Список файлов книги