Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 386
Текст из файла (страница 386)
20.2. Заболеваемость и смертность от рана в США. В 2004 г. в США этот диагноз поставили 1 368 030 раз, а общее количество смертей от рака составило 563 700. Обратите внимание, что людям, умершим от рака, диагноз установили в разное время и что от рака умирает чуть меньше половины больных. В мире наиболее распространены пять форм рака: рак легких, желудка, молочной железы, толпой/прямой кишки и шейки матки (на рисунке последний входит в группу рака половых путей), а число вновь зарегистрированных случаев рака в год составляет более 6 миллионов.
Случаи рака кожи, не являющегося меланомой, не отображены на рисунке, поскольку чаще всего такие формы рака легко излечиваются и не регистрируются. (Данные заимствованы из Агпепсап Сапсег 5ос!ету, Сапсег Гастз апб Г(Вогез, 2004.] базальная мембрана полость злокачественная опухоль доброкачественная опухоль нормальный проток Рис.2О.З.Доброкачественнаяизлокачественнаяопухоли. Доброкачественнаяопухольжелезы(адено- ма) не выходит за пределы структуры (в данном случае — протока), ограниченной в норме базальной мембраной. Злокачественная опухоль железы (аденокарцинома), как показано, нарушает целостнопь протока. Форма опухоли может быль различной.
20.1. Рак как иикроэволюционный процесс 1855 ДНК, отличающих их от нормальных клеток, окружающих опухоль. Усовершенствования методов анализа ДНК позволяют идентифицировать эти генетические отклонения во всех новых видах рака. Это согласуется с тем, что многие канцерогенные факторы вызывают генетические изменения. Таким образом, канцерогенез (развитие ракового заболевания) связан с мутагенеэом (внесением изменений в последовательность ДНК).
Такая корреляция особенно четко прослеживается в случае химических канцерогенов (вносящих, как правило, простые локальные изменения) и радиации, например рентгеновского (вызывающего обычно фрагментацию хромосом и транслокации) либо ультрафиолетового излучения (специфически модифицирующего основания ДНК). Позже мы обсудим эти канцерогенные факторы более подробно. Вывод о том, что в развитии рака играют роль соматические мутации, подтверждается данными о том, что люди с наследственным нарушением одного из механизмов репарации ДНК, приводящим к ускоренному накоплению мутаций в клетках, имеют сильную предрасположенность к раковым заболеваниям.
Например, у людей с заболеванием пигментная ксеродерма нарушена система репарации ДНК после воздействия ультрафиолетового света, а также среди них гораздо выше заболеваемость раком кожи. Аналогично, мыши, у которых отсутствуют некоторые гены репарационной системы, сильно подвержены раковым опухолям. 20.1.4. Одной мутации недостаточно, чтобы вызвать рак За всю жизнь в теле человека происходит, по некоторым оценкам, порядка 10гв клеточных делений; у мышей, состоящих из меньшего количества клеток и живущих не столь долго, это число составляет около 1О'г. Даже при отсутствии в среде мутагенов мутации спонтанно происходили бы с частотой около 10" мутаций в одном гене за одно клеточное деление.
Это значение определяют фундаменталь. ные ограничения точности репликацин и репарации ДНК (см. разд. 5.1). То есть за среднее время жизни каждый ген мутировал бы примерно 10'" раз у человека и примерно 1О" раз у мыши. Среди мутантных клеток мы могли бы ожидать большое количество клеток с повреждающими (пагубными) мутациями генов, регулирующих рост и деление, и приобретающими возможность пролиферировать в обход обычных ограничений.
С этой точки зрения вопрос не в том, почему возникают раковые клетки, а почему они возникают столь редко. Очевидно, что, если бы единственной мутации было достаточно, чтобы превратить здоровую клетку в неограниченно пролиферирующую раковую клетку, мы были бы нежизнеспособны. Несколькими способами доказано, что для возникновения раковой опухоли необходимо довольно много независимых друг от друга мутаций, происходящих в клетках одного клона, а это редкие события.
С одной стороны, это доказывают эпидемиологические данные о заболеваемости раком в зависимости от возраста (рис. 20.7). Если бы за развитие раковой опухоли отвечала одна мутация, происходящая с какой-то фиксированной вероятностью за год, то годовой риск заболеть раком не зависел бы от возраста. На самом деле для большинства видов рака заболеваемость с возрастом резко возрастает. Этот результат вполне ожидаем в том случае, если рак обусловлен накоплением случайных мутаций в одном клоне клеток.
Теперь, когда известны многие конкретные мутации, ответственные за развитие раковой опухоли, у нас есть возможность напрямую проверять геном раковой клетки на наличие этих мутаций. Данные таких тестов говорят о том, что клетки злокачественных опухолей человека, как правило, несут в своем геноме множество мутаций. 1356,' ';,час)зебр, 1(пбткгзт'в'кс)узтйкстбих совпис))4)сти 180 160 Модельные эксперименты иа животных под тверждают, что единственное генетическое из 20 меиеиие ие способно вызвать рак: генетически модифицированные мыши, содержащие в гено 0 10 20 30 40 60 60 70 60 ме одну мутацию, ответственную за развитие возраст (года) рака, заболевают раком только спустя месяцы, а опухолевые клетки представлены небольшим числом аномальных клеток по всему организму.
Это говорит о том, что для развития рака необходимы дополнительные генетические изменения. Более того, генетически модифицированные мыши с двумя каицеро генными мутациями заболевают раком быстрее, чем мыши с одной мутацией, по свидетельствует о том, что генетические изменения в одной клетке могут усиливать действие друг друга, способствуя росту раковых клеток и развитию опухоли. Те виды рака, которые вызываются конкретным внешним фактором, обычно ие проявляются в течение долгого времени с момента воздействия.
Например, забо леваемость раком легких начинает расти лишь после 20 лет интенсивного курения. Аналогично заболеваемость лейкозом в Хиросиме и Нагасаки ие повышалась в течение 5 лет после взрыва атомных бомб, а рабочие, подвергавшиеся в течение ограниченного периода воздействию химических каицерогеиов, ие заболевали формой рака, характерной для их отрасли, через 10, 20 и более лет после воздействия (рис. 20.0). В течение долгого инкубационного периода будущие раковые клетки претерпевают ряд генетических и эпигеиегических измеиеиий.
То же самое, судя по всему, относится к тем видам рака, для которых нельзя указать явную внешнюю причину. Концепция необходимости постепенного накопления мутаций в нескольких генах (разных для разных видов рака) помогает понять явление опухолевой прогрессии (принятый термин), при котором из клетки с изначально легкими расстрой ствами поведения развивается злокачественная опухоль.
Один из ярких примеров представляет собой хронический миелоидиый лейкоз, Сначала ои характеризуется иелетальиым избыточным количеством лейкоцитов и протекает в такой форме несколько лет, пока ие сменяется более острой болезнью, быстро развивающейся и приводящей к смерти в течение нескольких месяцев. В ранней, хронической, фазе лейкозиые клетки можно определить по присутствию в иих хромосомной транс 140 С~ 3 З 120 * 100 о е 60 о 60 40 Рис.
20.7. Возрастная зависимость заболеваемости раком. Приведено число поставленных диагнозов рака толстой кишки в году женщин в Англии и Уэльсе в зависимости от их возраста на момент постановки диагноза. Цифры нормированы на общее число представителей данной возрастной категории. Заболеваемость раком с возрастам постоянно растет. Если бы для образования раковой опухоли требовалась лишь одна мутация, причем мутация могла равновероятно произойти в любой момент, то заболеваемость не зависела бы от возраста. (Данные заимствованы из книги С. Мц~г ет а!., Сансет !пс!с)енсе !и Е(че Сопбпепоя Чо!. У. гуоп: !псе!павела! Ахепсу (ог Яезеагсь оп Сапсег, 1987.) подвергавшиеся воздействию более 5 лет 100 3-4 гада менее 2 лет 0 то 20 Зо время с начала воздействия, годы Рис.
20.8. Задержка между началам канцерогенного воздействия и заболеванием реном. Нз графике представлены данные по заболеваемости раком мочевого пузыря у 78 работников химической фабрики, подвергшихся воздействию канцерогенз 2-нафгилзми на, Пациенты сгруппированы по длительности испытанною ими воздейавия. (С изменениями из 1 Сзвпз, Сап сег: 5аепсе зпд 5осмту 5ап Ггзпсьсо: уу.
Н. Ггеегпзп, 1978. По М. Н. С. ууййагпз, |и Сансет, Чоь П! [й. уу. Вячел, егЦ. Сопбоп: ВицепчоПЬ Не!пегпзпп, 1958.) локации (филадельфийской хромосомы), о которой мы недавно говорили, хотя их могут отличать и не столь заметные генетические и эпигенетические изменения. В последующей острой фазе клетки со многими хромосомными аномалиями заполо няют всю кроветворную систему. Клетки начального мутантного клона претерпевают дальнейшие мутации, заставляклцие их пролиферировать еще интенсивнее, и они начинают численно превосходить не только нормальные клетки крови, но и своих предшественников с одной лишь хромосомной транслокацией.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
