Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 392
Текст из файла (страница 392)
При анализе различных данных о мутагенности выясняется, что очень многие канцерогены являются мутагенами. Некоторые из этих канцерогенов действуют непосредственно на ДНК, но, как правило, самые мутагенные из них химически довольно инертны. Они приобретают силу лишь после особой модификации, в результате которой они превращаются в высоко реакционноспособную форму. Эта трансформация происходит в печени и катализируется несколькими внутриклеточными ферментами, известными как цитохромы Р450.
В норме эти ферменты участвуют в превращении попавших в организм токсинов в безвредные и легко выводимые формы. К сожалению, в ряде случаев их действие приводит к появленик> крайне мутагенных соединений. В качестве примеров канцерогенов, активируемых таким образом, можно привести грибной яд ач>латоксин В1 и бензпирен, содержащийся в дегте и табачном дыме (рис. 20.22), (876:-,: ЧбдЬ В.КЛВТЗ)В(В КОйтЕКСГЕ ИК СЛВФКн)ГЛНбгСтм.
НЕ МУТАГЕН испытываемое вещество, потенциально мутагенное ИНКУБАЦИЯ ПРИ 37'С ВАНИЕ В ТЕЧЕНИЕ 2 СУТОК суспензия гистидин- зависимых бактерий Загглопейа МУТАГЕН пхиогени- эироввнный экстракт печени ГИСТИДИНА ПОДСЧЕТ КОЛОНИИ ГИСТИДИН- НЕЗАВИСИМЫХ БАКТЕРИЙ Рис. 20 21. Тест на мугагенность(тест Эймса). Для этого теста нужен штамм бактерий 5а(гпопейа, у которых из-за мутации нарушен синтез гистидина. Поэтому им необходимо, чтобы среда содержала гистидин; однако мутаген может вызвать обратную мутацию в гене синтеза этой аминокислоты, и тогда у бактерии пропадает потребность в ней. Чтобы сделать тест более чувствительным, берутся бактерии с нарушенным механизмом репарации ДН К, из-за чего они более подвержены действию веществ, повреждающих ДНК.
Большинство веществ, проявивших мутагенные свойства в этом тесте, являются также канцерогенами. о о о о о ! о ! о цитохром Р-450 о осн,' ферменты о осн, о о о он ! о нн н С) о осн, ДНК н,н 3) АФЛАТОКСИН АФЛАТОКСИН-2,3-ЭПОКСИД КАНЦЕРОГЕН СВЯЗЫВАЕТСЯ С ГУАНИНОМ ДНК ° ' ВИНИЛКЛОРИД ангиосаркома печени ° БЕНЗОЛ . острые лейкоэы Рис. 20.22. Некоторые иэ известных канцерогенов. а) Активация канцерогена.
Прежде чем канцероген сможет вызвать мутацию, прореагировав с ДНК, он должен претерпеть некоторые метаболические превращения. Здесь представлен афлатоксин В1, токсин плесневого гриба (Азрегб(Ноз бачок огутае), растущего на злаках и арахисе ео влажных условиях тропиков. Считают, что он является одной из причин заболевания раком печени у жителей тропических широт и ассоциирован с характерной мутацией в гене опухолевого супрессора р53. б) Различные канцерогены вызывают разные формы рака. (б — данные из Сапсег апг( тбе Епыгопгпепт: Бепе Епыгопгпепт 1птегасбопз, Набопа( Асадегп(с Ргезз, 2002. С разрешения издательства Наг(опа( Асадегп1ез Ргем.] б) ° МЫВ(ЬЯК рак кшки, мочевого пузыря ° АСБЕСТ меэотелиома остеосаркома 2О.2.2.
Инициаторы канцерогенеза, в отличие от провлоторов канцерогенеза, повреждают ДНИ Не все вещества, способствующие развитию рака, являются мутагенами. Яснее всего это показано в классических работах, в которых изучалось влияние канцеро генов на кожу мышей: так очень удобно следить за развитием опухоли.
Рак кожи вызывался у мышей регулярным нанесением повреждающего ДНК канцерогена, например бензпирена или родственного ему диметилбензантрацена (ДМБА). Однако одно лишь нанесение вещества само по себе не могло вызвать опухоль или сколь нибудь очевиднукт аномалию. Тем не менее, оно вызывает мутации, которые значи тельно увеличивают вероятность развития опухоли при дополнительном воздействии канцерогена или совершенно иных факторов. Канцероген, который таким образом «сеет семена» будущей опухоли, выступает в качестве инициатора канцерогенеза. Если повредить кожу, которая однажды подверглась воздействию инициатора канцерогенеза, то одно это может стимулировать пролиферацию клеток на краю раны и привести к раку.
Как упомянуто ранее, лейкоциты, участвующие в вос палительной реакции в области повреждения, предположительно, способствуют развитию рака. С другой стороны, регулярное (с периодом в несколько месяцев) воздействие веществ, известных как промоторы канцерогенеза, которые сами по себе не являются мутагенами, может вызвать рак лишь у тех мышей, чья кожа под верталась воздействию инициатора. Наиболее изученными промоторами являются форболовые эфиры, такие как тетрадеканоилфорболацетат (Тг)зА), который ведет себя как искусственный активатор протеинкиназы С (РКС) и, следовательно, активирует ветвь фосфатидилинозитольного внутриклеточного сигнального пути (см.
~лаву 15). Эти вещества с большой вероятностью вызывают рак лишь в том случае. когда они применяются после воздействия мутагенного инициатора (рис. 20.23). промотор инициатор ,/ РАК РАК РАК НЕ РАЗВИВАЕТСЯ НЕ РАЗВИВАЕТСЯ время Рис. 20.23. Заболевание раком зависит от порядка следования и степени воздействия инициатора опухоли (мугвгенный фактор) и промоторв опухоли (немугвгенный фактор). Рзк развивается только етом случае, когда воздействие промотора следует зз воздействием инициатора и только при превыогении некоторого порога интенсивности промоторного воздействия.
Кроме того, заболевание раком может произойти в случае неоднократного воздействия инициатора. 202, профидактика рака 1'681 они будут делиться, тем больше вероятность того, что в одной из них произойдет еще одна мутация (или эпигенетическое изменение), на один шаг приближающая ее к злокачественности. Хотя возникновению раковых клеток не обязательно должно предшествовать воздействие инициатора, а затем промотора, их эволюция должна тем не менее подчиняться аналогичныги принципам.
Гкорость их эволюции зависит не только от частоты генетических и эпигенетических изменений, но также от действия локаль ных факторов, влияющих на выживание, рсзст, пролиферацию и распространение мутантных клеток. 20.2.3. Вирусные и невирусные инфекции вносят вклад в развитие амаЧИТЕЛ)эНОй Частн ОлукОЛЕй у ЧЕЛовека Предполагается, что в развитии небольшой, но весьма значимой части опухолей человека, возможно около 15'ь по всему миру, участвуют вирусы, бактерии или эукариотические паразиты.
Главными виновниками, как можно видеть из табли цы 20.1, являются ДНК.содержащие вирусы. Об их участии в заболевании раком свидетельствукзт отчасти их обнаружение у больных раком, отчасти — .эпидемиологи ческие данные. Например, рак печени часто наблюдается в тех частях света (Африка и Юго Восточная Азия), где распространено вирусное заболевание гепатит В, при чем рак встречается почти исключительно у пациентов с признаками хронического Таблица 20ЛЬ Онногенные вирусы человека Й п Папилломавирус (многие бородавки (доброкачествен- по всему миру штаммы) ные) карцинома шейки матки по всему миру Юге-Восточная Азия,.тропиче- ская Африка по всему миру рак печени (гепатоцелпюляр- ный рак) рак печени (гепатоцеплюляр- ный рак) Вирус гепатита В Вирус гепатита С Семе лимфома Ббркита (новообра- Западная Африка, Папуа и Новая зование из В лимфоцитов) Гвинея рак (карцинома) носоглотки Южный Китай, Гренландия Вирус Эпштейна-Барр нонна, Вел-Индия Центральная и Южная Африка Т-лимфотропный вирус чело- Т-клеточный лейкоз взрослыхУ Я века типа 1 лимфома Вирус иммунодефицита чело- саркома Капоши века (ВИЧ, вирус СПИДа) Примечание Число зараженных этими вирусами намного превышзег число заболевших раком' для этого вирусы должны действовать в сочетании с другвмн факторами Более того, многие вирусы являются лишь косвенной причиной рвкв; например, ВИЧ разрушает Т хелперы, что позволяет вирусу герпеса трансформировать эндотелнзльные клетки.
Аналогично, вирус гепатита С вызывает хронический гепатит, способствующий звболевшзню раком печени 1882 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности гепатита В. Распространение вируса гепатита С, которым заражены 170 миллионов человек по всему миру, также очевидно связано с заболеваемостью раком печени. Непосредственную роль вируса в развитии рака зачастую трудно установить, поскольку между первым заражением вирусом и возникновением раковой опухоли проходит слишком много времени.
Более того, вирус ответственен лишь за одну из стадий развития болезни и является далеко не единственной причиной заболевания. У ДНК-содержащих вирусов часто имеются гены, способные нарушить механизмы контроля деления клетки-хозяина, приводя к неуправляемой пролиферации. Среди ДНК-содержащих вирусов, действуюгцих подобным образом, есть и папилломавирусы человека.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
