Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 349
Текст из файла (страница 349)
1692 Часть 1Ч. Внутренняя организация кяеткн Многие внеклеточные сигнальные молекулы стимулируют все зги п)юцессы, тогда как другие — только один или два. В самом деле, термин фактор роста часто используется неправильно для описания фактора, обладаюгцего любой из приведенных выше активностей. Еще хуже то, что термин клеточный рост часто используют для обозначения увеличения числа клеток, или пролиферации клеток.
Помимо данных трех классов стимулирующих сигналов, существуют внеклеточные сигнальные молекулы, подавляющие пролиферацию и рост клеток; в общем случае о иих известно меньше. Также сугцествуют виеклеточные сигнальные молекулы, активирующие апоптоз. В данном разделе мы сконцентрируемся в основном иа том, как митогены и другие факторы, например повреждение ДНК, контролируют скорость деления клеток.
Затем мы обратимся к важному, ио малоизученному вопросу о том, как пролиферирукицая клетка координирует свой рост с клеточными делениями для поддержания нужного размера. Мы рассмотрим регуляцию выживания клеток и клеточную смерть посредством апоптоза в главе 18. 17.6.1. Митогены стимулируют деление клеток Одноклеточные организмы стремятся расти и делиться как можно быстрее, и скорость их пролиферации во многом зависит от доступности питательных веществ в окружаю>цей среде. Однако клетки миогоклеточных организмов делятся только тогда, когда организму нужно больше клеток. Таким образом, чтобы животная клетка пролиферировала, оиа должна получить от других клеток, обычно ее соседей, стимулирующие виеклеточиые сигналы в форме митогенов.
Митогены преодолевают внутриклеточиые тормозные механизмы, блокирую>цие прохождение через клеточный цикл. Одним из первых идентифицированных митогеиов стал тромбоз(итарный фактор роста (Р!а(е1е1-с)ег(иес! сггои>сгг сасгог, Р1Зс>с), и с тех пор открыто множество других. Путь выделения начался с наблюдения того, что фибробласты в культуральиой чашке пролиферируют при ми"Ро'РУбоч"в добавлении сыворотки крови, но ие плазмы. Плазму приготавливают путем удаления клеток из крови без образования тромбов; сыворотку готовят, позволяя крови сворачиваться, и затем берут оставшуюся свободную от клеток жидкость. Когда кровь сворачивается, тромбоциты, встраивающиеся в тромб, высвобождают содержимое своих секреториых везикул (рис.
17.61). Способность сыворотки поддерживать клеточную пролиферацию позволила сделать предположение Рис. 17.61. Тромбоцит. Тромбоциты — зто маленькие клетки, лишенные ядра. Они циркулируют в кровяном русле и способствуют стимуляции сворачивания крови в местах повреждения тканей, препятствуя избыточному кровотечению. Они также высвобождают различные факторы, стимулируюгцие ззживление. Показанный здесь тромбоцит разрезан пополам для того, чтобы были видны его секреторные везикулы, некоторые из которых содержат тромбоцитзрный фактор роста 1РОВР1. вези куле 1 мкм 17.6.
Регуляция деления и роста клеток 1693 о том, что тромбоциты содержат один или несколько митогенов. Эта гипотеза была подтверждена, когда показали, что экстракты тромбоцитов способны <тимулировать пролиферацию фибробластов вместо сыворотки. Установили, что ключевым фактором в экстрактах является белок, который впоследствии выделили и назвали РРОР. В организме высвобождаемый из кровяных тромбов РРОГ стимулирует деление клеток при заживлении ран. РООР -- один из более 50 известных белков, действующих как митогены.
Большинство этих белков обладает широкой спецнфичностькь РООГ, например, способен стимулировать деление многих типов клеток, включая фибробласты, гладкомышечные и нейроглиальные клетки. Точно так же элидермальньш фактор роста (ЕрЫег<па!Ягог«й ГасГог, ЕОГ) воздействует не только на клетки эпидермиса, но и на ми<вне другие, включая как эпителиальные, так и неэпителиальные клетки. Однако некоторые митогены обладают узкой специфичн<ктью; эритропоэтин, например, индуцирует пролиферацию только предшественников эритроцитов.
Многие митогены, включая РООГ, обладают другими функциями, помимо стимуляции клеточного деления: они могут стимулировать клеточный рост, выживание, дифференциацию или миграцию, в зависимости от обстоятельств и типа клеток. В некоторых тканях ин<ибиторные внеклеточные сигнальные белки противодействуют положительным регуляторам и, таким образом, блокируют рост органов. Наиболее изученными ингибиторными сигнальными белками являются ТОР(1 и его родственники.
ТОГР (ТталзГопптд Ого<«<<1 Гас1ог-р — трансформирующий фактор роста р) ингибирует пролиферацию нескольких типов клеток, блокируя вход клеточного цикла в О, или стимулируя апоптоз. 17.6.2. Клетки могут отложить деление, войдя в специализированное неделящееся состояние В отсутствие митогенного сигнала к пролиферации ингибирование С<(й в О, поддерживается многочисленными рассмотренными ранее механизмами, и вхождение в новый клеточный цикл блокируется.
В некоторых случаях клетки частично разбирают свою систему контроля клеточного цикла и выходят из цикла в специализированное неделящееся состояние О . Большинство клеток нашего организма находятся в Ов, но молекулярные основы и обратимость этого состояния изменяются в различных типах клеток. Большинство наших нейронов и клеток скелетных мышц, например, терминально дифференцированы в состоянии Ов, т.е. их система контроля клеточного цикла полностью разобрана: экспрессия генов, кодирующих различные С<(й и циклины, навсегда отключена, и клеточное деление происходит редко. Другие типы клеток выходят из клеточного цикла только временно и сохраняют сп<кобность заново быстро собрать систему контроля клеточного цикла и войти в цикл. Большинство клеток печени, например, находится в Ов, но их можно стимулировать к делению при повреждении печени.
Наконец, существуют типы клеток, включая фибробласты и некоторые лимфоциты, которые на протяжении жизни несколько раз выходят из клеточного цикла и возвращаются в него. Почти все различия в продолжительности клеточного цикла во взрослом организме зависят от времени, которое клетка проводит в О, или О . С другой стороны, клетке для прохождения от начала Я-фазы до митоза обычно требуется немного времени (12 — 24 часа для млекопитающих), и этот промежуток относительно постоянен вне зависимости от времени между делениями. 1694 Часть 1Ч. Внутренняя организация кяеткн 17.6.3.
Митогены стимулируют активность б„-Ссйс и б„/5-С<Пс В абсолютном большинстве животных клеток митогены контролируют уровень клеточного деления, воздействуя на О,-фазу клеточного цикла. Как отмечено ранее, в С, действуют различные механизмы, направленные на подавление активности Сок и блокируюцше вхождение в Я-фазу. Митогены снимают эти тормоза активности Сг(К позволяя начаться Я-фазе. Как мы обсуждали в главе 15, митогены взаимодействуют с поверхностными рецепторами и запускают многочисленные внутриклеточные сигнальные пути. Один из этих путей действует через малую ОТРазу Каз, стимулирующую активацию МАР-киназного каскада.
Это приводит к увеличению синтеза нескольких белков-регуляторов генов, включая Мус. Считают, что Мус стимулирует вхождение в клеточный цикл посредством нескольких механизмов, один из которых усиливасг экспрессию ~енов, кодирующих циклнны О, (Рчгиклины), и, следовательно, увеличивает активность СГСЖй (циклина Г)-Ссрк4). Как мы обсудим позднее, Мус также играет важную роль в активации транскрипции генов, усиливающих клеточный рост. Ключевой функцией комплексов ОГСЖ в животных клетках явгиется активация группы генов регуляторных факторов, носящих название белков Е2Р. Эти белки связывают специфические последовательности ДНК в промоторах разнообразных г.нов, кодирующих белки вхождения в Я-фазу, включая С,~'Я-циклины, Я-циклины и белки, участвующие в синтезе ДНК и удвоении хромосом.
В отсутствие митогенной стимуляции Е2Р-зависимая экспрессия генов ингибируется взаимодействиями между Е2Р и представителями семейства белков ретннобластомы (Ке1тоЫах1ояга Рго1етз, КЬ). Когда клетки получают стимулирующие сигналы митогенов, активная Огай накапливается и фосфорилирует белки семейства КЬ, уменьшая их связывание с Е2Р. Затем высвобожденные белки Е2Р активируют экспрессию своих генов-мишеней (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
