Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 351
Текст из файла (страница 351)
Это явление называется репликативиым старением клеток, хотя маловероятно, что оно отвечает за старение всего организма. Считают, что старение организма как целого частично зависит от прогрессируюгцего окислительного повреждения долгоживущих макромолекул. Это подтверждается тем, что снижающие метаболизм и, следовательно, образование активных форм кислорода подходы (например, меньшее потребление пищи) способны увеличить продолжительность жизни лабораторных животных. Репликативное старение человеческих фибробластов вызывается, по-видимому, изменением структуры теломер, повторяющихся последовательностей ДНК и свя- 17.6. Регуляция деления и роста клеток 1699 занных с ними белков на концах хромосом. Как обсуждалось в главе 5, когда клетка делится, теломерные последовательности ДНК не реплицируются, как весь остальной геном, а синтезируются ферментом теломеразой.
Теломераза также способствует образованию кэпирующих белковых структур, защищающих концы хромосом. Поскольку человеческие фибробласты и многие другие соматические клетки несут немного теломеразы, их теломеры становятся с каждым клеточным делением все короче, а защитные белковые капы постепенно исчезают.
В конце концов оголенные концы хромосом начинают восприниматься клеткой, как повреждение ДНК, и активируется р53-зависимая остановка клеточного цикла, напоминающая остановку, вызванную другими повреждениями ДНК (см. рис. 17.63). Клетки грызунов, с другой стороны, поддерживают теломеразную активность при пролиферации в культуре и, следовательно, не обладают таким зависимым от теломеразы механизмом ограничения деления. Искусственное усиление экспрессии теломеразы в нормальных фибробластах человека методами генной инженерии блокирует эту форму старения клеток. К сожалению, большинство раковых клеток восстанавливает способность синтезировать теломеразу и поддерживает функционирование теломер по мере пролиферации; в результате у них не происходит репликативного старения.
17.6.6. Патологические сигналы пролиферации вызывают в клетках, за исключением раковых, остановку клеточного цикла или апоптоз Многие компоненты митогенного сигнального пути кодируются генами, которые исходно идентифицированы как гены, способствующие развитию рака, или онкогены, поскольку их мутации вносят вклад в возникновение опухолей. Мутация единственной аминокислоты в малой СТРазе Каз, например, делает белок постоянно активным, что приводит к стимуляции Км-зависимых сигнальных путей даже в отсутствие митогенной сигнализации.
Точно так же мутации, вызывающие оверэкспрессию Мус, стимулируют патологический рост и пролиферацию клеток, что также способствует развитию рака. Однако как ни странно, когда гиперактивированная форма Каз или Мус искусственно экспрессируется в большинстве нормальных клеток, это приводит не к избыточной пролиферации, а к остановке клеточного цикла или апопотозу. По-видимому, нормальные клетки способны зарегистрировать патологическую митогенную стимуляцию и отвечают на нее путем остановки дальнейшего деления. Такие ответы помогают предотвратить выживание и пролиферацию клеток, несущих различные вызывающие рак мутации.
Несмотря на то, что неизвестно, как клетка определяет избыточную митогенную стимуляцию, такая стимуляция часто приводит к синтезу белка-ингибитора клеточного цикла Аг7', который связывает и ингибирует Мйп2. Как показано выше, Мйп2 в норме стимулирует деградацию р53. Таким образом, активация Аг1 вызывает увеличение концентрации р53, инициирующее остановку клеточного цикла или апоптоз (рис. 17.64). Как тогда возникают раковые клетки, если эти механизмы блокируют деление или выживание мутантных клеток с гиперактивными сигналами пролиферации? Ответ состоит в том, что в раковых клетках защитная система часто инактивирована мутациями в генах, кодирующих основные компоненты системы ответа контрольных точек, например Аг1 или р53, или активирующие их белки.
771я3> Часть ттг.внутрвйняяррганнайцня Клетки * ог иабытоиньЖ синтов Муб ' неактивный активный Магог ог ' " стабильный, активный рбЗ ! ' ДВГРАДАЦН ВЗ Рис 17.64. Остановка клеточного ци ила нлн апоптоз, вызванные избыточной стимуляцией мнтоген ныл путей. Ненормально высокая концентрация Мус приводит к активации АИ, связывающей и ингибирующей Магог. В результате увеличивается концентрация р33 (см. Рис. 17.60). В зависимости от типа клетки и анеклеточных условий р63 вызывает остановку клеточного цикла или апоптоз. 17.6.7. Рост оргнннзмн н сгргннон звннснт от Роста нявтон Для роста организма или органа недостаточно клеточного деления. Если клетки будут пролиферировать без роста, с каждым делением они будут становиться все меньше и не будет происходить увеличения общей клеточной массы.
Таким образом, в большинстве пролиферирукнцих популяций клеток клеточное деление сопрово ждается ростим. В таких одноклеточных организмах, как дрожжи, для клеточного роста и деления необходимы только питательные вещества. С другой стороны, в животных рост и пролиферация клеток зависят от синтезируемых другими клет ками внеклеточных сигнальных молекул, которые мы называет факторами роста и митогенами соответственно.
Как и митогены, внеклеточные факторы роста, стимулируюшие рост живот ных клеток, связываются с поверхностными рецепторами и активируют внутри клеточные сигнальные пути. Эти пути способствуют накоплению белков и других макромолекул, что происходит за счет усиления синтеза и снижения деградации. Факторы роста также запускают увеличение скорости захвата питательных вешеств и образования АТР, необходимого для усиления синтеза белков. Один из наи более важных внутриклеточных сигнальных путей, активируемых рецепторами факторов роста, включает в себя фермент РЛ киназу, добавляя>шук> фосфат АТР к положению 3 инозитолфосфолипидов плазматической мембраны.
Как отмечено в главе 15, активация Р13 киназы приводит к активации киназы ТОгт, на которую завязаны регуляторные пути роста всех зукариот. ТОК активирует множество мишеней в кчетке, стимулирующих метаболические процессы и усиление синтеза белков. Одна из мишеней, протеинкиназа 56 киназа (лбК), фосфорилирует рибосомный белок Яб, усиливая способность рибосом транслировать набор мРНК, 17.6; регуляция деления и росуя клеток )761 кодирующий в основном компоненты рибосом.
ТОК также косвенно активирует фактор инициации трансляции ет'г4Е и напрямую - белки регуляторы, способствующие усилению экспрессии генов, кодирующих рибосомные субъединицы (рнс. (7.65). аминокислоты ь ьв Р((3 4 б)рз ьв вктивированная Р(3-кинаха гмюа 'чиятез рйбвсвм йф Рис. 17.65. Стимуляция клеточного роста внеклеточными факторами роста и питательными веществами. Как показано в главе 15, связывание поверхностных рецепторов с фзкторамн роста приводит к активации Р)з-киназы, стимулирующей синтез белков посредством сложного сигнального пути.
Этот путь приводит к активации протеинкиназы ТОК. Внеклеточные питательные вещества, например аминокислоты, также способствуют активации ТОК, но сигнальный путь зтого процесса неизвестен. ТОК по нескольким механизмам стимулирует белковый синтез. Она также ингибирует деградацию белков (не показано).
Факторы роста также стимулируют усиление синтеза белка-регулятора генов Мус (не показано),активирующеготранскрипциюрззличныхспособствующихметаболизмуклетки генов. 4ВВР— зто ингибитор фактора инициации трансляции е! Е4Е 17.6.8. Пролиферирующие клетки обычно координируют свои рост и деление Чтобы щюлиферируюшие клетки могли поддерживать постоянный размер, они должны координировать свои рост и клеточные деления таким образом, чтобы их размер удваивался после каждого деления: если клетки будут расти слишком медленно, с каждым делением онн будут становиться все меньше, а если слишком быстро — то все болыпе. Неизвестно, как клетки достиганзт такой скоординированности, но, вероятно, в этом процессе участвует множество механизмов, изменяющихся для различных организмов и даже типов клеток одного организма (рис.
17.66). 17;бдрегупяция деления и реста кпетоя 1703 шенями; чем больше 1чСГ воздействует на нейрон, тем бгпыпе он становится. Вероятно, экспрессируемые клеткой гены накладывают ограничения на размер, которого она может достигнуть, а внеклеточные сигтгальные молекулы и питательные веп1ества регулируют размер в пределах этих границ. Задача состоит в том, чтобы идентифицировать соответствующие гены и сигнальные молекулы для каждого типа клеток.
При культивировании большинства типов клеток млекопитающих в чашке Петри в присутствии сыворотки они прикрепляются к поверхности чашки, распластыва ются и делятся до тех пор, пока не образуют сплошной монослой Каждая клетка сообщается с чашкой и контактирует с соседями по сторонам. К этому моменту нормальные клетки, в отличие от раковых, перестают пролиферировать. Зго явление называется зависящим от плотности ингибирпвпнием клеточного деления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
