Часть 3 (1129751), страница 67
Текст из файла (страница 67)
Нормальныйтранспорт состоит из Na+ и K+ и некоторого количества Ca2+. Таким образом, в от-1172Часть IV. Внутренняя организация клеткиРис. 11.37. Три конформации ацетилхолинового рецептора. Связывание двух молекул ацетилхолинаоткрывает медиатор-зависимый ионный канал. Затем, пока ацетилхолин не гидролизуется, поддерживается высокая вероятность нахождения рецептора в открытом состоянии. При постоянном присутствииацетилхолина, однако, канал инактивируется (теряет чувствительность).
В норме ацетилхолин быстрогидролизуется, и канал закрывается примерно через 1 миллисекунду, задолго до значительной потеричувствительности, которая в присутствии ацетилхолина происходит примерно через 20 миллисекунд.личие от потенциал-зависимых катионных каналов, например, рассмотренных ранееK+-каналов, здесь селективность по отношению к катионам мала. Относительныйвклад различных катионов в ток через канал зависит в основном от их концентраций и электрохимических движущих сил. Когда мембранный потенциал клеткискелетной мышцы равен потенциалу покоя, суммарная движущая сила для K+ равнанулю, так как градиент напряжения почти полностью уравновешивает концентрационный градиент K+ через мембрану (см.
приложение 11.2, стр. 670). С другойстороны, для Na+ градиенты напряжения и концентрации будут работать в одномнаправлении — в направлении входа иона в клетку. (То же самое справедливодля Ca2+, но внеклеточная концентрация Ca2+ настолько меньше, чем Na+, что Ca2+дает лишь небольшой вклад в общий входящий поток.) Таким образом, открываниеацетилхолиновых рецепторных каналов приводит к большому суммарному токуNa+ в клетку (максимальная скорость составляет около 30 тысяч ионов на одинканал в миллисекунду). Этот входящий поток вызывает деполяризацию мембраны,сигнализирующую мышце о сокращении, что мы обсудим ниже.11.3.14. Медиатор-зависимые ионные каналы являются важнымимишенями психотропных лекарствИонные каналы, открывающиеся в ответ на нейромедиаторы ацетилхолин, серотонин, ГАМК и глицин, состоят из структурно сходных субъединиц.
По‑видимому,трансмембранные поры этих каналов также организованы похожим образом, хотя онии различаются по специфичности связывания нейромедиаторов и ионной селективности. Эти каналы состоят из гомологичных полипептидных субъединиц, которые,судя по всему, упаковываются в пентамер, сходный с ацетилхолиновым рецептором.Глутамат-зависимые ионные каналы содержат другое семейство субъединиц, и считается, что они образуют тетрамеры, напоминающие K+-каналы (см. ниже).Глава 11. Мембранный транспорт малых молекул 1173Рис. 11.38.
Модель структуры ацетилхолинового рецептора. (а) Пять гомологичных субъединиц (α, α,β, γ, δ) образуют трансмембранную водную пору. Пора окружена кольцом из пяти трансмембранныхα-спиралей, по одной от каждой субъединицы. Предполагается, что в закрытой конформации вход в порупреграждается гидрофобными боковыми цепями пяти лейцинов от пяти α-спиралей, которые образуютворота вблизи середины липидного бислоя. Отрицательно заряженные боковые цепи на концах порыобеспечивают прохождение через канал только положительно заряженных ионов.
(б) Обе α-субъединицыучаствуют в образовании сайта связывания ацетилхолина, расположенного между соседними субъединицами; когда ацетилхолин связывается с обоими сайтами, канал претерпевает конформационныеперестройки, и ворота открываются, возможно, за счет поворота наружу спиралей с загораживающимилейцинами. На рисунке структуры (справа) части канала, движущиеся в ответ на связывание АцХ и открывающие канал, показаны синим. (Адаптировано из N. Unwin, Cell 72 [Suppl.]: 31–41, 1993. С любезногоразрешения издательства Elsevier.)Для каждого класса медиатор-зависимых каналов существуют альтернативные формы каждого типа субъединиц, либо кодируемые разными генами, либообразующиеся в результате альтернативного сплайсинга РНК одного генногопродукта.
Субъединицы собираются в разных комбинациях, что приводит к набору разнообразных подтипов каналов с различным сродством к лиганду, разнойпроводимостью канала, отличающимися скоростями открывания и закрыванияи различной чувствительностью к лекарствам и токсинам. Например, в нейронахпозвоночных ацетилхолин-зависимые ионные каналы отличаются от каналов мышечных клеток, поскольку они обычно образуются из двух субъединиц одноготипа и трех – другого. Но существует по крайней мере девять генов, кодирующихразличные версии первого типа субъединиц и не меньше трех — второго. Дальнейшее разнообразие создается альтернативным сплайсингом РНК.
Подгруппыацетилхолин-чувствительных нейронов, выполняющие разные функции в мозге,экспрессируют различные комбинации этих субъединиц. В принципе, это ужесамо по себе позволяет разрабатывать лекарства, направленные на строго определенные узкие группы нейронов или синапсов и воздействующие, таким образом,на конкретные функции мозга. На практике в этом направлении уже достигнутынекоторые результаты.1174Часть IV. Внутренняя организация клеткиВ самом деле, медиатор-зависимые ионные каналы уже продолжительное времяявляются важными мишенями лекарств. Хирург, например, может на время операции расслабить мышцы пациента путем блокировки ацетилхолиновых рецепторовклеток скелетных мышц веществом кураре, лекарством, получаемым из растения,которое исходно использовалось южноамериканскими индейцами для изготовленияотравленных стрел.
Большинство лекарств, применяемых для лечения бессонницы, тревожности, депрессии и шизофрении, воздействует на химические синапсыи многие из них связывают медиатор-зависимые ионные каналы. Например, такиебарбитураты и транквилизаторы, как Валиум и Либриум, связывают рецепторыГАМК, усиливая ее тормозящее действие. Их действие заключается в том, что онипозволяют более низким концентрациям нейромедиатора открывать Cl-каналы.На новую молекулярную биологию ионных каналов, открывающую их разнообразие и структурные свойства, возлагается надежда по созданию нового поколенияпсихотропных лекарств, которое будет действовать еще более селективно для избавления миллионов людей от душевных заболеваний.Помимо ионных каналов, другие компоненты аппарата синаптической сигнализации являются потенциальными мишенями для психотропных лекарств.
Как отмечено выше, после высвобождения в синаптическую щель многие нейромедиаторыудаляются за счет механизмов обратного захвата, опосредуемых Na+-зависимымитранспортерами. Ингибирование таких переносчиков увеличивает продолжительностьдействия медиатора и, таким образом, усиливает синаптическую передачу. Многиеантидепрессанты, включая, например, Прозак, ингибируют обратный захват серотонина; другие ингибируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина.Ионные каналы являются фундаментальными молекулярными компонентами,из которых строятся нейронные механизмы для сигнализации и анализа информации.
Чтобы дать представление о сложности функций этих механизмов, мы рассмотрим несколько примеров того, как группы ионных каналов слаженно работаютв синаптическом контакте между электрически возбудимыми клетками.11.3.15. Нервно-мышечная передача сигнала включает в себя последовательную активацию пяти различных наборов ионных каналовСледующий процесс, во время которого нервный импульс вызывает сокращение мышечной клетки, иллюстрирует значение ионных каналов в электрическивозбудимых клетках. Такой, казалось бы, простой ответ требует последовательнойактивации по крайней мере пяти различных наборов ионных каналов в течениенескольких миллисекунд (рис. 11.39).1.
Процесс начинается с того, что нервный импульс достигает нервного окончания и деполяризует его плазматическую мембрану. Деполяризация быстро открывает потенциал-зависимые Ca2+-каналы этой мембраны. Поскольку концентрацияCa2+ снаружи более чем в 1 000 раз превышает концентрацию свободного Ca2+внутри клетки, Ca2+ входит в нервное окончание. Увеличение концентрации Ca2+в цитозоле нервного окончания запускает локальное высвобождение ацетилхолинав синаптическую щель.2. Высвобожденный ацетилхолин связывается с ацетилхолиновыми рецепторами плазматической мембраны мышечной клетки и временно открывает связанныес рецепторами катионные каналы.
Последующий вход Na+ вызывает локальнуюдеполяризацию мембраны.Глава 11. Мембранный транспорт малых молекул 1175Рис. 11.39. Система ионных каналов в нервно-мышечном окончании. Эти ионные каналы необходимыдля стимуляции мышечного сокращения нервным импульсом. Каналы пронумерованы в порядке ихактивации, как описано в тексте.3. Локальная деполяризация плазматической мембраны мышечной клеткиоткрывает в этой мембране потенциал-зависимые Na+-каналы, что приводит к дальнейшему входу Na+ и еще большей деполяризации. Это, в свою очередь, открываетсоседние потенциал-зависимые Na+-каналы и вызывает спонтанно распространяющуюся деполяризацию (потенциал действия), которая охватывает всю плазматическую мембрану (см.
рис. 11.30).4. Общая деполяризация плазматической мембраны мышечной клетки активирует потенциал-зависимые Ca2+-каналы в определенных областях (Т-трубочках,рассматриваемых в главе 16) этой мембраны.5. Это, в свою очередь, вызывает временное открывание Ca2+-зависимых каналов высвобождения Ca2+ в прилегающем участке мембраны саркоплазматическогоретикулума (СР).
В результате хранящийся в СР кальций выходит в цитозоль.Мембраны Т-трубочек и СР смыкаются, что приводит к объединению двух типовкальциевых каналов в специализированную структуру (см. рис. 16.77). Именновнезапное увеличение концентрации цитоплазматического Ca2+ вызывает сокращениемиофибрилл в мышечных клетках.Активация мышечного сокращения двигательным нейроном является сложнымпроцессом, но, как мы сейчас увидим, взаимодействие ионных каналов, необходимое для интеграции нейроном большого количества входящих сигналов в синапсахи вычисления соответствующего выходного сигнала, еще сложнее.11.3.16. Отдельные нейроны — это сложные вычислительныеприборыВ центральной нервной системе единственный нейрон может принимать сигналы от тысяч других нейронов и, в свою очередь, образовывать синапсы с тысячами других клеток.
Например, на среднестатистическом двигательном нейронеспинного мозга несколько тысяч нервных окончаний создают синапсы; его тело1176Часть IV. Внутренняя организация клеткиклетки и дендриты почти полностью ими покрыты (рис. 11.40). Некоторые из этихсинапсов передают сигналы от головного мозга в спинной; другие несут сенсорнуюинформацию от мышц или кожи. Двигательный нейрон должен объединять сигналыот всех этих источников и отвечать на них, либо посылая потенциалы действияпо аксону, либо оставаясь в покое.Одни синапсы нейрона возбуждают его, другие — тормозят. Нейромедиатор,высвобожденный в возбуждающем синапсе, вызывает небольшую деполяризациюпостсинаптической мембраны, носящую название возбуждающего постсинаптического потенциала (excitatory PSP, EPSP), тогда как нейромедиатор, высвобожденный в тормозящем синапсе, обычно вызывает небольшую гиперполяризацию,носящую название тормозного постсинаптического потенциала (inhibitory PSP,IPSP).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
