Том 3 (1129748), страница 91
Текст из файла (страница 91)
Эти сравнения показывают также и то, что комплексы Antennapedia и Bithorax представляют собойдве половины одного целого — так называемого комплекса Hox, разделившегосянадвое в ходе эволюции мухи, элементы которого согласованно управляют организацией строения тела по оси голова – хвост.Рис. 22.42. Гомеозисная мутация. Представленная здесьмуха — мутант по гену Antennapedia. Ее антенны превратились в подобие ног из-за мутации в регуляторнойобласти гена Antennapedia, в силу которой он начинаетэкспрессироваться в голове. Сравните ее с нормальноймухой, показанной на рис.
22.24. (Снимок любезно предоставлен Matthew Scott.)2052Часть 5. Клетки в контексте их совокупности22.4.2. Гомеозисные селекторные гены кодируютДНК-связывающие белки, которые взаимодействуютс другими регуляторными белкамиВ первом приближении можно сказать, что каждый гомеозисный селекторныйген обычно экспрессируется в тех областях, которые развиваются аномально, когдаэтот ген мутирован или отсутствует. Таким образом, продукты этих генов можнорассматривать как молекулярные адресные ярлыки для клеток каждого парасегмента: они — физическое воплощение позиционных значений клеток.
Если адресныеярлыки изменяются, то парасегмент ведет себя так, как если бы он был расположенв каком-нибудь другом месте, а удаление всего комплекса дает личинку, у которойвсе сегменты тела являются одинаковыми (рис. 22.43).Поэтому первая проблема состоит в том, чтобы понять, каким образом продуктыгомеозисного селекторного гена воздействуют на основной механизм формированияорганизма, чтобы придать каждому парасегменту его индивидуальность. Продуктыгомеозисных селекторных генов представляют собой регуляторныеы белки, обладающие роднящей их всех особенностью — высококонсервативным связывающимсяс ДНК гомеодоменом (60 аминокислот в длину), описанным в главе 7. Соответствующий сегмент в последовательности ДНК называют гомеобоксом, от которогои получил свое название путем сокращения комплекс Hox.Если продукты гомеозисных селекторных генов имеют похожие домены, отвечающие за связывание с ДНК, то как же они обеспечивают различные эффекты,для того чтобы один парасегмент отличался от другого? Ответ, кажется, лежитглавным образом в тех частях этих белков, которые не связываются непосредственнос ДНК, но взаимодействуют с другими белками в связавшихся с ДНК комплексах.Различные партнеры в составе этих комплексовработают совместно с гомеозисными селекторными белками и вместе они определяют, какиеименно участки связывания с ДНК будут опознаны и будет ли воздействие на транскрипциюна тех участках выражаться в активации илив подавлении.
Таким образом, продукты гомеозисных селекторных генов объединяются с другими регулирующими гены белками и модулируютих действия, для того чтобы придавать каждомупарасегменту его неповторимые черты.Рис. 22.43. Эффект удаления большинства генов комплексаBithorax.
а) Нормальная личинка дрозофилы в темном полемикроскопа; б) мутантная личинка с удалением большейчасти комплекса Bithorax. У этого мутанта все парасегменты,следующие за P5-м, имеют облик парасегмента P5. (Заимствовано из G. Struhl, Nature 293: 36–41, 1981. С любезногоразрешения издательства Macmillian Publishers Ltd.)22.4. Гомеозисные селекторные гены и формирование передне-задней оси 205322.4.3. Гомеозисные селекторные гены экспрессируютсяпоследовательно согласно порядку их следования в комплексе HoxЧтобы понять, как комплекс Hox наделяет клетки позиционными значениями, намнужно также посмотреть, как регулируется экспрессия самих генов Hox.
Кодирующиепоследовательности восьми гомеозисных селекторных генов в комплексах Antennapedia и Bithorax распределены среди намного большего количества — всего около650 000 п. н. — регуляторной ДНК. Эта ДНК включает участки связывания для продуктов генов полярности яйца и генов сегментации. Регуляторная ДНК в комплексе Hoxвыступает в роли интерпретатора многочисленных сигналов позиционной информации,сообщаемой ей всеми этими регуляторными белками. В ответ транскрибируется особаягруппа гомеозисных селекторных генов, соответствующая данному местоположению.Данной схеме управления присуща замечательная регулярность.
Последовательность, в которой гены линейно расположены на хромосоме, и в комплексеAntennapedia, и в комплексе Bithorax почти в точности соответствует порядку,в котором они экспрессируются по оси тела (рис. 22.44). Это наводит на мысльо том, что гены последовательно активируются некоторым процессом, которыйградуирован — по продолжительности или по интенсивности — относительно оситела и действие которого распространяется по хромосоме градиентом. Наиболее «задний» из генов, экспрессируемых в клетке, обычно доминирует, в силу чего сводитна нет экспрессию ранее активированных «передних» генов и определяет характерсегмента.
Регуляторные механизмы, лежащие в основе этих явлений, до сих пор непоняты до конца, но имеют далеко идущие последствия. Мы увидим, что такая последовательная организация экспрессии генов комплекса Hox есть фундаментальнаяособенность, которая оставалась сильно консервативной в ходе эволюции.Рис. 22.44. Картины экспрессии в сравнении с местоположениями генов комплекса Hox на хромосоме.На схеме показана последовательность генов на каждой из двух частей хромосомного комплекса. Онасоответствует, с незначительными отклонениями, пространственной последовательности участков, в которых эти гены экспрессируются, представленной на фотографии зародыша на стадии вытянутой зародышевой полоски, спустя приблизительно 5 часов после оплодотворения.
Зародыш окрашен при помощигибридизации in situ с мечеными зондами разных цветов, для того, чтобы определять мРНК-продуктыразных Нох-генов. (Фотоснимок любезно предоставлен William McGinnis, схема переработана на основеD. Kosman et al., Science 305: 846, 2004. С любезного разрешения издательства AAAS.)2054Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиИзвестны сотни других содержащих гомеобокс генов — и в геноме мухи,и в геномах животных других видов, — но большинство из них разбросанои не сгруппировано в комплексы типа комплекса Hox. Они выполняют множестворазнообразных функций по регуляции генов, но существенная их доля играет роли,близкие к ролям генов Hox: они контролируют вариации основного пути развития.Например, нейроны разных классов часто отличаются друг от друга по экспрессииопределенных генов из этого большого суперсемейства.22.4.4. Комплекс Hox несет в себе неизменную запись позиционнойинформацииПространственную картину экспрессии генов из комплекса Hox устанавливают сигналы, действующие на ранних стадиях развития, но последствия их работыдлительны.
Хотя по ходу развития картина экспрессии подвергается сложнымдоработкам, комплекс Hox ведет себя в каждой клетке так, словно на нем лежитотпечаток неизменной записи положения на передне-задней оси, которое эта клетказанимала в зародыше на ранних стадиях развития. Таким образом, клетки каждогосегмента наделяются долговременной памятью об их местоположении по переднезадней оси тела — другими словами, передне-задним позиционным значением. Какмы увидим в следующем параграфе, след памяти, запечатленный на комплексеHox, управляет специфичным для сегмента тела характером не только личиночныхсегментов, но также и структур взрослой мухи, которые производятся на гораздоболее поздней стадии из личиночных имагинальных дисков и иных имеющихсяу личинки гнезд имагинальных клеток-предшественниц.Молекулярный механизм клеточной памяти для сохранения такой позиционнойинформации полагается на регуляторные входные сигналы двух типов.
Один — отсамих гомеозисных селекторных генов: многие из белков Hox самоактивируют транскрипцию своих собственных генов. Другой важнейший сигнал поступает от двухкрупных комплементарных групп белков, которые управляют структурой хроматинаи названы группами Polycomb и Trithorax. Если эти регуляторы дефектны, то картина экспрессии гомеозисных селекторных генов сначала выглядит правильно, нокогда зародыш становится старше, более не поддерживается в надлежащем виде.Обе группы регуляторов действуют в противоположных направлениях.
Белкигруппы Trithorax необходимы для поддержания транскрипции генов Hox в техклетках, где транскрипция уже включена. Напротив, белки группы Polycombформируют устойчивые комплексы, которые связываются с хроматином комплексаHox и поддерживают его подавленное состояние в тех клетках, где гены Hox не активированы в решающий момент времени (рис. 22.45). Работа механизма памяти,связанной с развитием, включает в себя специфические ковалентные модификациигистонов в нуклеосомах, расположенных в окрестностях генов Hox, влекущие за собой изменения в состоянии хроматина, которые могут сохраняться в неизменномвиде от одного поколения клеток до другого, о чем уже написано в главах 4 и 7.22.4.5. У позвоночных животных передне-задняя ось тожеуправляется селекторными генами HoxГомологи гомеозисных селекторных генов дрозофилы найдены почти чтоу каждого изученного вида животных, от кишечнополостных (гидроиды) и нематод до моллюсков и млекопитающих.
Примечательно, что эти гены часто бывают22.4. Гомеозисные селекторные гены и формирование передне-задней оси 2055Рис. 22.45. Действие генов группы Polycomb. а) Фотография мутантного зародыша, дефектного по генуExtra sex combs (Esc) его самка-мать также имела дефект этого гена. Данный ген принадлежит к группеPolycomb. Практически все сегменты тела видоизменились и напоминают самый задний брюшной сегмент (сравните с рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
