Том 3 (1129748), страница 92
Текст из файла (страница 92)
22.43). У мутанта картина экспрессии гомеозисных селекторных генов, исходныйвариант которой является практически нормальным, неустойчива в том отношении, что все эти генывскоре оказываются включенными по всей длине оси тела. б) Нормальная картина связывания белкаPolycomb с гигантскими хромосомами дрозофилы, проявленная с помощью антител к белку Polycomb.Белок связан с комплексами Antennapedia (ANT-C) и Bithorax (BX-C), а также приблизительно с 60 другимиучастками. (Изображение а заимствовано из G. Struhl, Nature 293: 36–41, 1981.
С любезного разрешенияиздательства Macmillan Publishers Ltd. Изображение б заимствовано из B. Zink and R. Paro, Trends Genet. 6:416–421, 1990. С любезного разрешения издательства Elsevier.)сгруппированы в кластеры, подобные комплексу насекомых Hox. У мыши естьчетыре таких комплекса, названных HoxA, HoxB, HoxC и HoxD, — каждый расположен на своей хромосоме. В каждом таком комплексе можно определить (по ихпоследовательностям) отдельные гены, являющиеся аналогами определенных членовсоответствующей группы дрозофилы.
И в самом деле, гены Hox млекопитающихмогут работать в организме дрозофилы в качестве заменителей ее аналогичныхHox-генов. По всему видно, что каждый из четырех кластеров Hox млекопитающих, грубо говоря, есть эквивалент полного комплекса насекомого (то есть парыкомплексов Antennapedia и Bithorax) (рис. 22.46).Порядок расположения генов в каждом из кластеров Hox позвоночных по существу тот же самый, что и в комплексе Hox насекомых, исходя из чего можнопредположить, что все четыре комплекса позвоночных возникли путем дублированияединого исконного комплекса и сохранили его основную организацию. Наиболеевпечатляющим является тот факт, что когда посредством гибридизации in situ исследуют картины экспрессии генов Hox в зародыше позвоночного, оказывается,что члены каждого комплекса экспрессируются вдоль оси тела по ряду от головык хвосту — точно так же, как и у дрозофилы (рис.
22.47). Картина эта наиболее2056Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 22.46. Комплекс Hox насекомого и комплексы Hox млекопитающего в сравнении и соотнесениис областями тела. На верхней линии показаны гены комплексов Antennapedia и Bithorax дрозофилы в иххромосомном порядке; ниже показаны соответствующие гены четырех комплексов Hox млекопитающих,также в порядке их расположения на хромосоме.
На картинках мухи и млекопитающего сверху и снизурисунка в упрощенной форме цветом обозначены области экспрессии генов у этих животных. Однакодетали картин экспрессии зависят от стадии развития организма и, к тому же, несколько изменяютсяот одного комплекса Hox млекопитающих к другому. Кроме того, во многих случаях гены, показанные здесь22.4.
Гомеозисные селекторные гены и формирование передне-задней оси 2057ясно просматривается в нервной трубке, однако проглядывает также и в другихтканях, особенно в мезодерме. За малыми исключениями, такая анатомическаяупорядоченность соответствует хромосомной упорядоченности генов в каждом комплексе, и соответствующие гены в четырех разных комплексах Hox имеют почтиидентичные области экспрессии относительно передне-задней оси тела.Области экспрессии генов определяют детальную систему соответствий междуобластями тела насекомого и областями тела позвоночного (см. рис. 22.46). Парасегменты мухи соответствуют подобным же образом размеченному ряду сегментовв передней части зародыша позвоночного.
Наиболее четко они разграничены в заднем мозге (см. рис. 22.46 и 22.47), где их называют ромбомерами. В боковыхпо отношению к заднему мозгу тканях сегментацию можно обнаружить в виде рядажаберных дуг, заметных в зародышах всех позвоночных, — предшественниковсистемы жабр у рыб и челюстей со структурами шеи у млекопитающих; каждаяпара ромбомер в заднем мозге соответствует одной жаберной дуге. В заднем мозге,как и у дрозофилы, границы областей экспрессии многих из генов Hox стоят в одинряд с границами анатомических сегментов.Продукты генов Hox млекопитающих, кажется, определяют позиционныезначения, которые управляют расположением частей заднего мозга, шеи и нервного ствола (а также и некоторых других частей тела) относительно передне-заднейоси. Как и у дрозофилы, когда дистальный ген Hox искусственно экспрессируетсяв проксимальной области, он может придать проксимальной ткани характер дистальной.
И наоборот, потеря дистальных генов Hox позволяет дистальной ткани, гдеони обычно экспрессируются, принять характер проксимальной (рис. 22.48). Из-заизбыточности генов четырех групп Hox превращения, наблюдаемые у мутантных погену Hox мышей, не всегда столь прямолинейны, а зачастую бывают и неполными.Тем не менее ясно, что муха и мышь используют, по существу, один и тот же механизм для придания индивидуальных характеристик последовательным областям,идущим вдоль их передне-задней оси (по крайней мере, вдоль ее части).ЗаключениеСложное строение организма взрослого животного обусловлено модулируемым повторением структур нескольких основных типов.
Так, на картинуэкспрессии генов, повторяющуюся в каждом сегменте, накладывается последовательная картина экспрессии гомеозисных селекторных генов, которые придают каждому сегменту их неповторимый облик. Гомеозисные селекторныегены кодируют связывающиеся с ДНК белки из семейства транскрипционныхфакторов, содержащих гомеодомен. В геноме дрозофилы они объединены в двегруппы, называемые комплексами Antennapedia и Bithorax, которые считаюткак экспрессируемые в передней области, экспрессируются также и далее, перекрывая области болеедистальных генов Hox (см., например, рис. 22.47).
Эти комплексы, как предполагают, эволюционировалиследующим образом: сначала у некоторого общего предка червей, мух и позвоночных единственныйисходный гомеозисный селекторный ген подвергся многократному дуплицированию и сформировал рядтаких генов в тандеме — предковый комплекс Hox. В сублинии дрозофилы этот единый комплекс разделился на отдельные комплексы Antennapedia и Bithorax. Тем временем в линии, ведущей к млекопитающим,целый комплекс неоднократно дуплицировался и дал четыре комплекса Hox. Параллелизм не абсолютен,потому что, очевидно, с тех пор как комплексы разошлись, некоторые гены были дуплицированы, другиепотеряны, а третьизадействованы в новых для других целей (гены в круглых скобках в верхней линии).(Рисунок построен на основе схемы, любезно предоставленной William McGinnis.)2058Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 22.47. Области экспрессии генов Hox у мыши. На фотографиях представлены целые зародыши,показывающие области экспрессии двух генов из комплекса HoxB (синяя окраска). Эти области можнопроявить при помощи гибридизации in situ или, как в данных примерах, путем конструирования трансгенных мышей, в геноме которых регуляторная последовательность гена Hox сцеплена с геном-репортеромLacZ, продукт которого обнаруживается гистохимическими средствами. Каждый из генов экспрессируется на большом протяжении ткани с резко очерченной передней границей. Чем раньше расположенкаждый такой ген в своем хромосомном комплексе, тем проксимальнее будет анатомический рубежего экспрессии.
Таким образом, с незначительными исключениями, анатомическая граница последовательных генов формируют вложенную группу, упорядоченную согласно порядку расположения геновв хромосомном комплексе. (Изображения любезно предоставлены Robb Krumlauf.)Рис. 22.48. Управление дифференцировкой вдоль передне-задней оси мыши генами Hox. а, б) Нормальнаямышь имеет приблизительно 65 позвонков, отличающихся по структуре согласно их положению по оси тела:7 шейных (шея), 13 грудных (с ребрами), 6 поясничных (охваченных желтыми звездочками на видах б и г),4 крестцовых (замкнутых красными звездочками на видах б и г) и приблизительно 35 хвостовых (хвост).а) Вид сбоку. б) Вид со спины; для ясности у всех препаратов удалены конечности. в) Ген HoxA10 обычноэкспрессируется в поясничной области (вместе с его паралогами HoxC10 и HoxD10); здесь он искусственноэкспрессирован в развивающейся позвоночной ткани по всей оси тела.
В результате все шейные и грудныепозвонки приобрели характер поясничных. г) Наоборот, когда ген HoxA10 удален, наряду с генами HoxC10и HoxD10, позвонки, которые в норме должны иметь характер поясничных и крестцовых, принимают вместоэтого характер грудных. (Изображения а и в заимствованы из М. Carapuço et al., Genes Dev. 19: 2116–2121,2005.
С любезного разрешения издательства Cold Spring Harbor Laboratory Press; изображения б и г взяты изD. M. Wellik and M. R. Capecchi, Science 301: 363–367, 2003. С любезного разрешения издательства AAAS.)22.5. Органогенез и структурирование конечностей и придатков 2059двумя частями единого исходного комплекса Hox, который разделился в ходеэволюции мухи. В обоих комплексах гены расположены в виде последовательности, которая соответствует последовательности областей их экспрессиипо оси тела. Экспрессия генов Hox начинается в зародыше. Впоследствии онаподдерживается действием связывающихся с ДНК белков из групп Polycombи Trithorax, которые запечатлевают в хроматине комплекса Hox наследуемуюзапись о состоянии его активации в зародыше.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
