Том 3 (1129748), страница 25
Текст из файла (страница 25)
Люди с генетическим наследственным дефицитомлейкоцитарной адгезии не вырабатывают полнофункциональных β2-субъединиц.В результате этого их лейкоциты лишены целого семейства β2-рецепторов, и такиелюди подвержены частым бактериальным инфекциям.β3-интегрины обнаружены на тромбоцитах (а также и на других клетках), онисвязывают несколько белков матрикса, включая фактор связывания крови фибриноген — белок, взаимодействующий с тромбоцитами в процессе свертывания крови:при болезни Гланцмана — наследственном дефиците β3-интегринов — у больныхплохо свертывается кровь и они страдают от кровопотери.В случае лейкоцитов и тромбоцитов способность регулировать активностьинтегрина «изнутри» особенно важна. Регуляция связывания позволяет клеткамбеспрепятственно перемещаться до тех пор, пока они не будут активированы соответ-19.5.
Интегрины и прикрепление клеток к матриксу 1801ствующим стимулом. Поскольку интегрины не нужно синтезировать de novo, ответможет быть достаточно быстрым. Например, рецепторы тромбоцитов активируютсяв ответ на столкновение со стенкой поврежденного кровеносного сосуда, а такжемногие растворимые сигнальные молекулы, запускающие активацию β3-интегринав мембране тромбоцита. Взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном приводитк формированию тромба, помогающего остановить кровотечение именно там, гдеэто необходимо.
Аналогично, связывание Т-лимфоцита со своим специфическимантигеном на поверхности антигенпрезентирующей клетки (см. главу 25), запускаетв нем внутриклеточные сигнальные пути, активирующие β2-интегрины (рис. 19.50).Затем активированные интегрины прочно связывают T-клетку с антигентпрезентирующей клеткой, что обеспечивает достаточно длительный контакт, приводящийк полной стимуляции. Интегрины затем могут вернуться в неактивное состояние,позволяя Т-клетке отделиться.Рис. 19.50.
Активация интегрина при взаимодействии T-лимфоцита с антигенпрезентирующей клеткой. Сначала интегрин LFA1 на поверхности T-лимфоцита непрочно связывается с иммуноглобулиномICAM, находящимся в мембране антигенпрезентирующей клетки. В случае если T-клеточный рецептор распознает антиген, представляемый молекулой MHC на поверхности антигенпрезентирующейклетки, генерируется внутриклеточный сигнал, активирующий интегрин LFA1. В результате этого связьмежду LFA1 и ICAM становится намного прочнее.
Теперь у антигенпрезентирующей клетки есть время,чтобы активировать T-клетку и вызвать специфический иммунный ответ. (Из K. Murphy et al., Janeway′sImmunobiology, 7th ed. New York: Garland Science, 2008, с изменениями.)19.5.4. Интегрины группируются, образуя прочные контактыПодобно другим молекулам клеточной адгезии, интегрины отличаются от рецепторов гормонов и других внеклеточных растворимых сигнальных молекул более низким сродством к лиганду и, как правило, их концентрация на поверхностиклеток в 10–100 раз выше. Здесь также работает принцип «застежки». Прочноесоединение обеспечивается кластеризацией интегринов, формирующих бляшку,на которой заякорено множество филаментов цитоскелета, так же как в случаедесмосом в эпидермисе или фокального контакта между фибробластом и днищемчашки Петри. В случае фокальных контактов и, возможно, в случае других, менеевыраженных актин-опосредованных контактов клетки с матриксом (сюда относится1802Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностибольшинство контактов клетки с матриксом в нормальных тканях), в созреванииадгезионного комплекса принимает участие малая GTPаза Rho, что способствуетнакоплению актина и интегринов в точке прикрепления. Интегрины, искусственнолишенные внутриклеточного домена, не могут образовать связь с филаментамицитоскелета, не способны к кластеризации, и не образуют прочных соединений.19.5.5. Прикрепленные к внеклеточному матриксу соединениядействуют через интегрины на деление и выживание клетокПодобно другим трансмембранным белкам клеточной адгезии, интегрины не только создают механическую связь.
Они также активируют внутриклеточные сигнальныепути, что позволяет им влиять практически на любой аспект поведения клетки согласно тому, какой матрикс ее окружает и с каким клетками она связана.Исследования клеток в культуре свидетельствуют о том, что многие клеткине растут и не пролиферируют, если они не связаны с внеклеточным матриксом;питательных веществ и растворимых факторов роста в среде оказывается для этогонедостаточно.
В случае, например, эпителиальных, эндотелиальных и мышечныхклеток само выживание клеток зависит от наличия таких контактов. Если эти клеткитеряют связь с внеклеточным матриксом, они погибают путем программируемойклеточной гибели, или апоптоза. Эта зависимость роста клеток, их пролиферациии выживания от наличия связи с субстратом опосредована в основном интегринамии внутриклеточными сигналами, которые они генерируют. Считают, что благодарятакой зависимости каждая клетка выживает и делится только в подходящих дляэтого условиях.
Мутации, нарушающие это правило или позволяющие обойти его,приводят к появлению раковых клеток и играют основную роль при метастазировании.Распластывание клеток на матриксе также в большой степени влияет на внутриклеточные события. Клетки, вынужденные занять большую область на поверхности из-за множества образованных ими контактов в удаленных друг от другаточках, лучше выживают и быстрее пролиферируют, чем клетки, не столь сильнораспластанные (рис. 19.51). Возможно, стимулирующее влияние распластыванияпомогает тканям регенерировать после повреждения.
Если, например, многие клеткиэпителия утеряны, то вытягивание оставшихся клеток, пытающихся заполнить пустоепространство, будет стимулировать их пролиферацию, пока они не ликвидируютразрыв. Неясно, как клетка чувствует степень своей распластанности, чтобы изменить согласно ей свое поведение, однако способность распластываться зависитот интегринов, и сигналы, вырабатываемые интегринами в точках прикрепления,должно быть, играют свою роль в стимуляции деления распластанных клеток.Наше понимание зависимости жизнедеятельности клетки от прикрепленияк субстрату и влияния распластывания клеток опирается в основном на исследованияклеток, культивируемых в чашках Петри на поверхности, покрытой матриксом.В случае клеток соединительной ткани, которые обычно окружены матриксомсо всех сторон, это слишком грубая модель естественного окружения.
Прогуливатьсяпо равнине — совсем не то же самое, что продираться сквозь джунгли. Типы контактов, которые клетки устанавливают с жестким субстратом, не совпадают с темигораздо менее изученными контактами, которые они вынуждены образовыватьс паутиной волокон внеклеточного матрикса, и поведение клеток в этих случаяхсильно отличается. Тем не менее в обоих случаях действуют одни и те же основные19.5.
Интегрины и прикрепление клеток к матриксу 1803Рис. 19.51. Эксперимент, показывающий важность распластывания клетки на подложке. Показано, чторост и выживание клетки в большей степени зависит от ее распластывания на субстрате, а не от самогофакта прикрепления и не от количества сайтов прикрепления к матриксу. (По C. S. Chen et al., Science 276:1425–1428, 1997. С разрешения издательства AAAS.)принципы. Как in vitro, так и in vivo внутриклеточные сигналы, генерируемыеассоциированными с интегринами белковыми комплексами в точке прикрепления,играют принципиальную роль для пролиферации и выживания клеток.19.5.6. Интегрины привлекают внутриклеточные сигнальные белкик точкам прикрепления клетки к субстратуМеханизмы, с помощью которых интегрины подают сигналы внутрь клетки,сложны. В них задействовано несколько различных сигнальных путей: интегриныи обычные рецепторы сигнала часто влияют друг на друга и работают совместно,регулируя, как мы уже отмечали, поведение клетки.
Ras/MAP-киназный путь(см. рис. 15.61), например, может быть активирован как обычными сигнальнымирецепторами, так и интегринами, однако, чтобы начать пролиферировать, многиеклетки должны подвергнуться стимуляции обоих типов. Интегрины и обычныесигнальные рецепторы также кооперируют при активации других аналогичныхпутей, способствующих выживанию клеток (см.
главы 15 и 17).Один из наиболее изученных режимов сигнальной активности интегринов связан с цитоплазматической тирозинкиназой, называемой протеинкиназой фокальнойадгезии (focal adhesion kinase, FAK). В обычной культуре на жестком субстратемногие фокальные контакты клеток представляют собой области, где тирозин в белках сильно фосфорилирован (рис. 19.52, а), и FAK является одним из основныхфосфорилированных по тирозину белков, обнаруженных в этих участках. Прикластеризации интегринов в точках соединения клетки с матриксом FAK связывается внутриклеточными якорными белками, например, талином (связывающимсяс β-субъединицей интегрина) или паксиллином, который связывается с однимиз видов α-субъединиц.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
