Том 3 (1129748), страница 22
Текст из файла (страница 22)
(С любезного разрешения Robert Trelstad.)19.4. Базальная мембрана 1789Рис. 19.41. Размеры и формы основных макромолекул внеклеточного матрикса. Белки показанызеленым, протеогликаны — красным.участках одной и той же мембраны, она, как правило, содержит гликопротеины ламинин, коллаген IV типа и нидоген, а также протеогликан перлекан. Наряду с этимиключевыми компонентами, представленными в базальных мембранах практическивсех животных, от медуз до млекопитающих, многие другие молекулы застреваютв ячейках базальной мембраны либо оказываются прочно с ней связанными. Среди нихколлаген XVIII (необычный представитель коллагенового семейства, формирующийкóровый белок одного из протеогликанов) и фибронектин — фибриллярный белок,играющий важную роль в сцеплении клеток соединительной ткани с матриксом.Считают, что ламинин является первичным организующим компонентомструктуры мембраны, и на ранних стадиях развития базальная мембрана состоитв основном из молекул ламинина.
Ламинин-1 (классический ламинин) представляетсобой большой, гибкий белок, состоящий из трех очень длинных полипептидныхцепей (α, β и γ), скрепленных дисульфидными связями и расположенных так, чтовся конструкция напоминает букет из трех цветков, стебли которых у основанияобвиты друг вокруг друга, а бутоны смотрят в разные стороны (рис. 19.42). Этигетеротримеры могут in vitro спонтанно образовывать сеть, в основном благодарявзаимодействиям своих головок, однако, для того чтобы сеть приняла правильнуюформу пласта, необходим контакт с клетками. Поскольку у каждой цепи можетбыть несколько изоформ и они могут объединяться в различных сочетаниях, томожет быть много разных ламининов, и свойства таких базальных мембран будутотличаться.
Однако цепь ламинина γ-1 входит в состав большинства гетеротримеров ламинина; мыши, у которых отсутствует эта цепь, погибают еще в процессеэмбриогенеза, поскольку не могут сформировать базальную мембрану.19.4.3. Коллаген IV типа придает базальной мембране прочностьна разрывКоллаген IV типа, второй важный компонент зрелой базальной мембраны,также существует в нескольких изоформах. Так же как и фибриллярные коллагены,представляющие белковую составляющую соединительной ткани, например костейи сухожилий (см.
далее), молекулы коллагена IV типа состоят из трех отдельносинтезируемых длинных белковых цепей, закрученных в суперспираль подобноканату. Однако отличие их состоит в том, что их тройная спиральная структура1790Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 19.42.
Структура ламинина. На рисунке (а) представлены субъединицы молекулы ламинина-1; некоторые из сайтов связывания с другими молекуламиотмечены желтыми стрелками. Ламинин представляет собой мультидоменный гликопротеин, состоящийиз трех полипептидов (α, β и γ), связанных дисульфидными мостиками наподобие несимметричного креста.Длина каждой полипептидной цепочки составляетболее 1 500 аминокислотных остатков. Известно пятьтипов α-цепей, три типа β-цепей и три типа γ-цепей.Теоретически из них можно составить 45 различных изоформ ламинина. На сегодняшний момент достовернообнаружено несколько из них, и в различных тканях они представлены по-разному. Благодаря своейспособности связываться с другими молекулами, ламинин во многом определяет устройство базальныхмембран и способствует их прикреплению к клеткам.
б) Электронные микрофотографии молекул ламинина, полученные методом напыления платиной. (б — из J. Engel et al., J. Mol. Biol. 150: 97–120, 1981.С разрешения издательства Academic Press.)на более чем двадцати участках прерывается, обеспечивая гибкость. Молекулыколлагена IV типа взаимодействуют своими концевыми доменами, образуя в межклеточном пространстве гибкую войлокообразную сеть.
Таким образом, коллагенIV типа придает прочность на разрыв.Но как сети, образованные ламинином и коллагеном IV типа, связаны другс другом и с поверхностью клеток, примыкающих к базальной мембране? Почемуони формируют двумерный пласт, а не трехмерный гель? Молекулы ламининаимеют несколько функциональных доменов, включая домен, связывающий протеогликан перлекан, который, в свою очередь, связывается с белком нидогеном,а также два или более домена, связывающихся с белками рецептора ламининана поверхности клеток. Коллаген IV типа также имеет домены, связывающиесяс нидогеном и перлеканом.
Поэтому считается, что нидоген и перлекан служатлинкерами, соединяющими сети, образованные ламинином и коллагеном IV типа,когда ламинин занимает свое место (рис. 19.43).Молекулы ламинина, образующие начальную плоскую структуру, сначаласоединяются друг с другом, будучи связанными с рецепторами на поверхности кле-19.4. Базальная мембрана 1791Рис.
19.43. Современная модель молекулярной структуры базальной мембраны. В сборке базальноймембраны (а) большую роль играют специфические взаимодействия между молекулами белков (б): в нихучаствуют ламинин, коллаген IV типа, нидоген, а также протеогликан перлекан. На рисунке (б) стрелкисоединяют молекулы, способные связываться друг с другом напрямую. Коллаген IV типа и ламининсуществуют в различных изоформах, неодинаково распределенных по тканям организма. Считается,что трансмембранные рецепторы ламинина (интегрин и дистрогликан) участвуют в сборке базальноймембраны; на рисунке показаны только интегрины. (По H. Colognato and P. D. Yurchenco, Dev.
Dyn. 218:213–234, 2000. С разрешения издательства Wiley-Liss.)ток, которые их вырабатывают. Эти рецепторы бывают нескольких видов. Многиеиз них являются представителями семейства интегринов; другим важным типомламининовых рецепторов является дистрогликан — протеогликан, чей кóровыйбелок пронизывает мембрану, а гликозаминогликановые полисахаридные цепинаходятся во внеклеточном пространстве. Все эти рецепторы создают структурубазальной мембраны: они фиксируют основания молекул ламинина, в то времякак головки ламининов могут взаимодействовать, формируя двумерную сеть. Эталамининовая сеть, по-видимому, координирует связывание остальных компонентовбазальной мембраны.19.4.4. Базальные мембраны выполняют разнообразные функцииКак мы упоминали, в почечных клубочках необычно толстая базальная мембрана служит одним из слоев молекулярного фильтра, помогая предотвратитьпроникновение макромолекул из крови в мочу (см.
рис. 19.39). По-видимому,1792Часть 5. Клетки в контексте их совокупностипротеогликаны базальной мембраны играют в этом большую роль: если с помощьюспециального фермента удалить их гликозаминогликановые цепочки, селективныесвойства мембраны будут нарушены. В этом также участвует коллаген IV типа:в случае наследственного заболевания почек у человека (синдром Альпорта),мутации в генах коллагена IV типа приводят к неравномерному утолщению и дисфункции гломерулярного фильтра.
Мутации, затрагивающие ламинин, также нарушают функцию почечного фильтра, но по-другому: они препятствуют нормальнойдифференцировке примыкающих к фильтру клеток.Базальная мембрана может, кроме того, служить селективным барьеромдля перемещающихся клеток. Например, мембрана, подстилающая эпителий,как правило, не дает фибробластам соединительной ткани устанавливать контактс эпителиальными клетками.
Однако она не препятствует прохождению через неемакрофагов, лимфоцитов и нервных отростков; при этом используются специальные протеазы, вырезающие проходные отверстия. Базальная мембрана такжеучаствует в процессах регенерации ткани после повреждения. Если клетки ткани,будь то мышечные, нервные или эпителиальные клетки, повреждаются либо уничтожаются, то базальная мембрана часто продолжает функционировать и служитостовом, по которому могут мигрировать клетки, участвующие в регенерации. Такимспособом архитектура ткани быстро восстанавливается.Представляет особый интерес роль базальной мембраны в регенерации нервномышечного соединения, то есть синапса, соединяющего нервное окончание моторногонейрона со скелетно-мышечной клеткой (см.
главу 11). У позвоночных базальнаямембрана, окружающая мышечные клетки, разделяет плазматические мембранымышечной и нервной клеток в синапсе; базальная мембрана в области синапса имеет другой химический состав, включающий особые изоформы коллагена IV типаи ламинина, а также протеогликан агрин.Базальная мембрана играет центральную роль при восстановлении синапсапосле повреждения нерва или мышцы. Если мышца лягушки и иннервирующийее двигательный нерв повреждаются, то базальные мембраны вокруг каждоймышечной клетки остаются нетронутыми, и участки прежних нервно-мышечныхсоединений можно распознать. Если позволить двигательному нерву (но не мышце) регенерировать, то аксоны нервных клеток начинают искать места прежнихсинапсов на базальной мембране, и дифференцируются в этих участках, приобретаявид нормальных нервных окончаний.
Таким образом, сама базальная мембранаможет направлять процесс регенерации окончаний двигательного нерва.Подобные эксперименты показывают, что базальная мембрана также влияетна локализацию ацетилхолиновых рецепторов, которые сосредотачиваются в плазматической мембране мышечной клетки в области нервно-мышечного соединения.Если повреждены и мышца, и нерв, а регенерировать может только мышца, тоацетилхолиновые рецепторы, синтезируемые регенерировавшей мышечной клеткой, локализуются преимущественно в области прежних контактов, даже еслипоблизости нет нерва (рис. 19.44). Таким образом, соединительная базальнаямембрана, несомненно, координирует пространственное расположение компонентовдвух клеток, формирующих нервно-мышечное соединение.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
