Том 3 (1129748), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Rac и Cdc42являются ключевыми регуляторами сборки актина, см. главу 16; похоже, что благодаря им сборка комплекса Par3-Par6-aPKC в некоторой области кортикального слояклетки связана с поляризацией цитоскелета по направлению к этой области. Процесссборки, очевидно, кооперативен и характеризуется петлей положительной обратнойРис. 19.30. Поляризация отдельной эпителиальной клетки.
В культивируемые клетки кишечного эпителияввели рекомбинантную ДНК, кодирующую регуляторные компоненты, запускающие или блокирующиеактивность белка LKB1 в зависимости от состава культуральной среды. При низкой активности LKB1клетки остаются неполярными; при его активации каждая клетка, независимо от других, приобретаетполярность. Полярность проявляется в распределении белков плотного соединения (ZO1) и белковадгезионных контактов (p120-катенина), аккумулирующихся на одной стороне клетки: они располагаются вокруг микроворсинок, снабженных актиновыми филаментами. При этом распределение белковполярно даже в том случае, если клетки изолированы друг от друга и между ними нет контактов. Такаяавтономная поляризация происходит даже при культивировании в суспензии, без всякого контактас субстратом, который мог бы их ориентировать.
(Из A. F. Baas et al., Cell 116: 457-466, 2004. С разрешенияиздательства Elsevier.)1776Часть 5. Клетки в контексте их совокупностисвязи и передачей сигналов в пространстве, так что небольшая начальная группаэтих компонентов способна стимулировать дальнейшее образование комплексовв этой области и подавить их формирование в других местах. Положительная обратная связь может действовать через белки Cdc42 и Rac: высокая активность этихмолекул в какой-то точке, способствуя перестройке цитоскелета, может побуждатьсистемы внутриклеточного транспорта доставлять в эту точку еще больше Cdc42или Rac либо транспортировать туда их активаторы.
Подозревают, что именно так,по существу, работает механизм приобретения полярности в клетках почкующихсядрожжей, и возможно, что таким образом клетки, подобные мигрирующим фибробластам, устанавливают различие между ведущим краем и остальной частью клетки.Скорее всего, в этом заключается суть механизма поляризации эукариотическойклетки, по крайней мере в эволюционном смысле.Судя по всему, комплекс Par3-Par6-aPKC, вместе с Cdc42 и Rac, контролируетобразование других белковых комплексов, связанных с внутренней поверхностьюклеточной мембраны. В частности, в эпителиальных клетках он заставляет комплексCrumbs, скрепленный PDZ-белками скэффолда Discs-lost и Stardust, локализоватьсяближе к апексу клетки, а третий подобный комплекс, называемый Scribble, организующим звеном в котором служат белки скэффолда Scribble и Discs-large (тот самый,о котором мы уже говорили), оказывается локализованным ближе к базальной части(рис.
19.31). Вопрос о том, как различные белковые комплексы взаимодействуютмежду собой и с другими компонентами клетки, только начинает проясняться.Но что заставляет всю эту отлаженную систему правильно ориентироватьсяотносительно своих соседей? В эпителии комплекс Par3-Par6-aPKC собираетсяв области межклеточных контактов: у позвоночных — вблизи плотных соединений,у дрозофилы — вблизи адгезионных контактов, так как белки скэффолда, входящиев состав комплекса, связываются с хвостами определенных трансмембранных белковРис. 19.31. Расположение трех связанных с мембраной белковых комплексов, играющих главнуюроль в определении полярности клеток эпителия.
Слева схематично нарисована эпителиальная клетка дрозофилы, справа — позвоночного. Все три комплекса: Par3-Par6-aPkc, Crumbs и Scribble, крепятсяк белкам скэффолда, содержащим PDZ-домены. Распределение комплексов в клетках различных типовнесколько отличается.19.2. Плотные контакты и организация эпителия 1777адгезии. Тем временем цитоскелет, под влиянием Rac или сходных с ним белков,налаживает доставку компонентов базальной мембраны на другой конец клетки. Этимолекулы внеклеточного матрикса затем снова воздействуют на клетку, придаваяближайшему к ним участку клетки свойства базальной области (см.
рис. 19.29, в).Таким образом, полярность клетки сопряжена с ее ориентацией в эпителиальномпласте и с ее расположением относительно базальной мембраны.19.2.4. Отдельная сигнальная система контролирует плоскостнуюполярность клетокАпикально-базальная полярность — универсальная характеристика эпителия, однако клетки некоторых эпителиев обладают дополнительной полярностью,ось которой перпендикулярна обычной оси полярности, как если бы на клеткахнарисована стрелка, направленная в определенную сторону в плоскости эпителиального слоя.
Полярность такого типа называется плоскостной полярностьюклеток (рис. 19.32, а и б). На крыле плодовой мушки, к примеру, каждая эпителиальная клетка имеет на своей поверхности слегка несимметричный отросток,называемый волоском крыла, и все волоски направлены на вершину крыла. Аналогично во внутреннем ухе позвоночных каждая волосковая клетка-механосенсоримеет асимметричный пучок стереоцилий (палочковидные выросты, содержащиеактин), растущих из ее апикальной поверхности: изгиб пучка в одном направлении вызывает открытие каналов, приводя к электрической стимуляции клетки,изгиб в противоположном направлении оказывает противоположное действие.Чтобы слуховой анализатор работал правильно, волосковые клетки должны бытьРис. 19.32.
Плоскостная полярность клеток. а) Волоски на крыле мушки. У каждой клетки эпителия крылана апикальной поверхности имеется такой заостренный отросток, или «волосок», причем все волоскинаправлены одинаково, к вершине крыла. Это отражает плоскостную полярность каждой клетки. б) Чувствительные волосковые клетки тоже полярны в плоскости. Это проявляется в согласованной ориентацииих стереоцилий (отростков, снабженных актиновыми филаментами). Адекватное восприятие звука невозможно, если волосковые клетки ориентированы неправильно. в) Мутация в гене Flamingo плодовоймушки, кодирующем неклассический кадгерин, нарушает ориентацию волосков крыла.
г) У мышеймутация гена, кодирующего белок-гомолог Flamingo, приводит к беспорядочной ориентации волосковыхклеток внутреннего уха; такие мыши не слышат. (а и в — из J. Chae et al., Development 126: 5421–5429,1999. С разрешения The Company of Biologists; б и г — из J. A. Curtin et al., Curr. Biol. 13: 1129–1133, 2003.С разрешения издательства Elsevier.)1778Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиправильно ориентированы. Плоскостная полярность клеток важна также, например, в дыхательных путях, где биение каждой реснички должно гнать мокротуиз легких наружу, а не наоборот.В результате скрининга мутантов дрозофилы с беспорядочно расположеннымикрыльевыми волосками идентифицировали группу генов, отвечающих за плоскостную поляризацию у плодовой мушки. Некоторые из них, такие, как например,Frizzled и Dishevelled, кодируют белки, которые, как оказалось, участвуют в сигнальном Wnt-пути (см. главу 15). Два других гена, Flamingo (см.
рис. 19.31, в)и Dachsous, кодируют белки из суперсемейства кадгеринов. Функцию остальныхгенов не так просто определить, однако очевидно, что они участвуют в механизмахустановления плоскостной полярности. Белки, кодируемые этими генами, собираются в комплексы вблизи межклеточных контактов, так что поляризующее влияниеможет распространяться от клетки к клетке. Та же, по существу, система белковуправляет возникновением плоскостной полярности у позвоночных. Например,у мышей, мутантных по гомологу Flamingo, волосковые клетки во внутреннем ухеориентированы неправильно (помимо прочих нарушений), и поэтому такие мышине слышат (см.
рис. 19.32, г).ЗаключениеЗапирающие соединения: плотные контакты у позвоночных, септированныеконтакты у насекомых и моллюсков, перекрывают пространство между клетками эпителия и не дают молекулам переходить с одной стороны пласта клетокна другую. Они также препятствуют перемещению белков в мембране, тем самымпомогая поддерживать различие между популяциями белков в апикальной и базолатеральной частях мембраны эпителиальной клетки.
Основные трансмембранныебелки, формирующие запирающие соединения, носят название клаудинов; различныепредставители этого семейства вырабатываются в разных тканях, обеспечиваяразличные свойства проницаемости разнообразных эпителиальных пластов.Внутриклеточные белки скэффолда связываются с трансмембраннымикомпонентами в области запирающих соединений и обеспечивают координациюэтих структур с кадгериновыми прикрепительными контактами, образуя такимобразом соединительные комплексы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
