Том 3 (1129748), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Селектины контролируют связывание лейкоцитов с клетками эндотелия,выстилающими кровяные сосуды, тем самым позволяя клеткам крови покидатькровяное русло и внедряться в ткань.Отдельный селектин представляет собой трансмембранный белок с консервативным лектиновым доменом, который связывается с определенным олигосахаридом на поверхности другой клетки (рис. 19.19, а). Известно как минимумтри типа селектинов: L-селектин, располагающийся на поверхности лейкоцитов,P-селектин — на тромбоцитах и на эндотелиоцитах, локально активированныхвоспалительной реакцией, и E-селектин, находящийся на активированных эндотелиальных клетках.
В лимфоидном органе, таком как лимфоузел или миндалевиднаяжелеза, эндотелиоциты вырабатывают олигосахариды, распознаваемые L-селектиномлимфоцитов, в результате чего лимфоциты замедляют движение и оказываютсяв ловушке. Там, где развивается воспалительная реакция, роли меняются: эндотелиоциты запускают экспрессию селектинов, которые распознают олигосахаридына поверхности лейкоцитов и тромбоцитов, призывая их остановиться и помочьсправиться с аварийной ситуацией. Однако селектины не действуют в одиночку;они работают на пару с интегринами, которые усиливают связь клеток кровис эндотелием. Межклеточные контакты, в которых участвуют как селектины, таки интегрины, являются гетерофильными — то есть связь осуществляется междумолекулами разного типа: селектины связываются с определенными олигосахаридами гликопротеидов или гликолипидов, в то время как интегрины специфичносвязываются с другими белками.Селектины и интегрины действуют последовательно, позволяя лейкоцитам покидать кровоток и входить в ткань (рис.
19.19, б). Селектины опосредуют слабыеадгезионные взаимодействия, поскольку их лектиновый домен имеет низкое сродствок своему олигосахаридному лиганду. Это приводит к тому, что лейкоциты связываются с эндотелием слабо и обратимо и могут катиться по поверхности кровяногососуда, подталкиваемые движением крови. Такое движение продолжается до тех пор,пока лейкоцит не активирует свои интегрины. Как мы обсудим далее, эти трансмембранные молекулы могут переходить в «липкую» конформацию, позволяющую им19.1. Кадгерины и межклеточные адгезионные контакты 1761Рис. 19.19. Структура и функции селектинов.
а) Структура Р-селектина. Этот селектин связан с актиновым цитоскелетом с помощью плохо изученных якорных белков.б) Схема, иллюстрирующая роль селектинов и интегриновв установлении межклеточных контактов, необходимых длямиграции лейкоцитов из кровеносного сосуда в ткань. Прежде всего, селектины эндотелиальных клеток связываютсяс олигосахаридами на поверхности белой клетки крови,в результате чего она непрочно прикрепляется к стенкесосуда. Затем в плазматической мембране лейкоцита активируется интегрин (обычно это интегрин LFA1).
Теперь этотинтегрин может связаться с белком-иммуноглобулиномICAM1 на мембране эндотелиальной клетки. Эта болеепрочная связь позволяет лейкоциту покинуть кровяноерусло.прочно сцепляться с другими молекулами вне клетки — в нашем случае, с белкамина поверхности клеток эндотелия. Как только такое сцепление произошло, лейкоцитпереходит из кровяного русла в ткань, проталкиваясь между эндотелиоцитами.19.1.12. Белки суперсемейства иммуноглобулинов участвуютв Ca2+‑независимой межклеточной адгезииОсновные белки эндотелиальных клеток, которые распознают интегрины лейкоцитов, носят название ICAM (intercellular cell adhesion molecules, межклеточныебелки клеточной адгезии) и VCAM (vascular cell adhesion molecules, белки адгезииклеток сосудов).
Они являются членами еще одного большого и древнего семействаповерхностных молекул — суперсемейства иммуноглобулинов (Ig). Эти белкисодержат один или несколько внеклеточных Ig-подобных доменов, характерныхдля молекул антител (см. главу 25). У них есть много функций, не связанныхс иммунной системой и иммунными заболеваниями.1762Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 19.20.
Два белка клеточной адгезии —представители суперсемейства иммуноглобулинов. NCAM вырабатывают нейроны и многие другие клетки; он участвует в гомофильномсвязывании. Здесь показан лишь его белковыйостов; часто к нему ковалентно присоединяются цепи сиаловой кислоты (полисахарид), затрудняющие установление контакта. ICAM вырабатывается в эндотелиальных и некоторыхдругих клетках. Он гетерофильно связываетсяс интегрином на поверхности лейкоцитов.В то время как и ICAM, и VCAMна поверхности эндотелиоцитов опосредуют гетерофильное связываниес интегринами, многие другие белкиIg – семейства, оказывается, участвуют в гомофильном связывании.В качестве примера можно привестиNCAM (neural cell adhesion molecule, молекула адгезии нервныхклеток), которая вырабатывается клетками различных типов, включая большинствонервных клеток, и может принимать различные формы, получаемые в результатеальтернативного сплайсинга РНК-транскриптов одного и того же гена (рис.
19.20).Некоторые формы NCAM несут на себе необычно много сиаловой кислоты (цепи,состоящие из сотен остатков сиаловой кислоты). Благодаря своему отрицательномузаряду длинные полисиаловые цепи могут влиять на клеточную адгезию (посколькуодноименные заряды отталкиваются). NCAM, сильно нагруженный сиаловой кислотой, могут даже подавлять адгезию, а не способствовать ей.При взаимодействии с соседями клетки обычно используют несколько различныхбелков адгезии; точно так же клетка имеет несколько различных рецепторов растворимых внеклеточных сигнальных молекул, таких как гормоны и факторы роста. Хотякадгерины и белки Ig-семейства часто экспрессируются в одних и тех же клетках,контакты, опосредованные кадгеринами, намного прочнее, и именно они, по большейчасти, отвечают за соединение клеток друг с другом, обособление групп клеток приобразовании тканей и поддержание целостности ткани.
Молекулы, подобные NCAM,вероятно, играют роль лишь в тонкой подстройке этих адгезионных взаимодействийпри развитии и регенерации тканей, и принимают участие в формировании особыхконтактов, как тот, что образуется между кровяными и эндотелиальными клетками. Поэтому, в то время как мутантные мыши, у которых отсутствует N-кадгерин,погибают на ранних стадиях развития, мыши, у которых нет NCAM, развиваютсяотносительно нормально, но проявляют некоторые слабые отклонения в развитииопределенных тканей, включая некоторые участки нервной системы.19.1.13. В формировании синапса участвуют многие молекулыклеточной адгезииВ нейронах сложные молекулярные системы адгезии играют особенно важнуюроль, поскольку они, наряду с хемоаттрактантами и растворимыми сигнальными19.1.
Кадгерины и межклеточные адгезионные контакты 1763факторами, определяют направление роста аксона и управляют образованием специфических нервных соединений (см. главу 22). Помимо прочих молекул, в этих процессах большое значение имеют белки адгезии из суперсемейства иммуноглобулинов.К примеру, у плодовых мушек с дефектным белком Fasciclin2, родственным NCAM,некоторые аксоны следуют неверным путем и не достигают своего назначения.Другой белок Ig-суперсемейства, Fasciclin3, позволяет конусам роста нейроновпри приближении к своим целям успешно их распознавать.
Эти белки временноэкспонируются на поверхности некоторых двигательных нейронов у дрозофилы,а также на поверхности мышечных клеток, которые они обычно иннервируют.Если эти моторные нейроны генетическими методами лишить белка Fasciclin3, тоони не могут распознать свои целевые мышечные клетки и не формируют с нимисинапс. И наоборот, если двигательные нейроны, которые в норме не вырабатываютFasciclin3, заставить производить этот белок, то они будут образовывать синапсыс мышечными клетками, вырабатывающими Fasciclin3, хотя в норме такая связьне устанавливается.
Похоже, что Fasciclin3 опосредует эти синаптические соединения посредством гомофильного связывания по принципу соответствия. Белкисемейства иммуноглобулинов играют сходную роль у позвоночных. Белки подсемейства Sidekicks, к примеру, участвуют в гомофильном связывании, и различныеSidekicks-белки экспрессируются в различных слоях сетчатки, формируя синапсымежду нейронами сетчатки, вырабатывающими один и тот же белок из этого семейства. Если характер экспрессии искусственно изменить, то соответствующимобразом меняется и сеть синаптических контактов.Молекулы адгезии, участвующие в инициации формирования синапса, ни в коемслучае не исчерпываются белками Ig-суперсемейства.
Недостаточная либо, наоборот, излишняя выработка некоторых других белков синаптической адгезии, не относящихся ни к одному из упомянутых нами до сих пор типов, может направитьконусы роста по ложному пути и заставить формировать синапс с клеткой, не являющейся нейроном, которая в норме никогда не была бы иннервирована. Так,если принудить не нервные клетки вырабатывать нейролигин, трансмембранныйбелок, эволюционно родственный ацетилхолинэстеразе, нейроны будут образовывать с ними синапс, поскольку нейролигин связывается с белком нейрексином,находящимся на мембране пресинаптического нейрона.19.1.14. Соединительные комплексы образуются благодаря белкамскэффолдаЧтобы образовать синапс, пре- и постсинаптическая клетки должны не толькораспознать друг друга и установить контакт: им нужно также собрать сложнуюсистему сигнальных рецепторов, ионных каналов, синаптических пузырьков, стыковочных белков и других компонентов (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
