Том 3 (1129748), страница 11
Текст из файла (страница 11)
19.8. Гомофильное и гетерофильное связывания. Кадгерины, как правило, связываютсягомофильно; некоторые другие молекулы клеточной адгезии (см. далее) — гетерофильно.19.1. Кадгерины и межклеточные адгезионные контакты 1749формирует концевой узел и близко к нему расположенный карман; молекулыкадгеринов, находящиеся на мембранах двух смежных клеток, укладывают своиузлы в карманы противоположной молекулы, таким образом устанавливая связьдруг с другом (рис. 19.9, а).Промежуток между мембранами клеток в области прикрепляющего контактаточно определен и зависит от структуры кадгеринов. Все члены суперсемейства, поопределению, имеют внеклеточную часть, состоящую из нескольких копий последовательности, называемой кадгериновым доменом.
Внеклеточная часть классическихкадгеринов включает 5 таких повторов, у десмоглеинов и десмоколлинов — 4 или 5,однако у некоторых неклассических кадгеринов это число превышает 30. Каждыйкадгериновый домен формирует более или менее плотный модуль, соединенныйсо следующим кадгериновым доменом шарнирным участком (рис. 19.9, б). ИоныCa2+ связываются вблизи каждого шарнира и делают его неподвижным, так что всяцепочка кадгериновых доменов ведет себя как твердый слегка изогнутый стержень.При удалении Ca2+ шарниры получают возможность вращаться, и структура становится гибкой. В то же время считается, что конформация N-концевого участка слегкаизменяется, уменьшая сродство к соответствующему кадгерину на поверхностипротивоположной клетки.
Молекулы кадгеринов, дестабилизированные удалениемионов Ca2+, быстро расщепляются протеолитическими ферментами.В отличие от рецепторов растворимых сигнальных молекул, которые оченьпрочно связывают свой специфический лиганд, кадгерины (и большинство другихбелков межклеточной адгезии), как правило, имеют небольшое сродство к своимпартнерам.
Прочность соединения достигается за счет параллельного образованиямногих слабых связей. Связываясь с противоположно ориентированными партнерами на другой клетке, молекулы кадгеринов часто объединяются в кластерыс соседними молекулами кадгеринов в той же плазматической мембране. Поэтомуприкрепляющий контакт образован многими молекулами кадгеринов, упакованными бок о бок (рис. 19.9, в).
Прочность такого соединения намного больше, чемпрочность одиночной межмолекулярной связи, но тем не менее его можно легкоразъединить, последовательно разрывая связи между молекулами, точно так жекак два куска ткани можно прочно соединить застежкой-«липучкой», а затем безтруда разнять. Подобный «принцип застежки» работает также в случае соединений,образуемых трансмембранными белками адгезии других типов. Процессы образования и разрыва прикрепляющих контактов постоянно происходят при развитиизародыша и структурных перестройках тканей взрослого организма, поэтому играютжизненно важную роль.19.1.4. Селективная межклеточная адгезия позволяет диссоциированным клеткам позвоночных собираться вновь, образуя тканиКадгерины формируют специфические гомофильные соединения, и это объясняет, почему суперсемейство кадгеринов так многочисленно.
Кадгерины нельзяуподобить клею, который делал бы всю поверхность клеток липкой. Они скорееопосредуют высокоселективное распознавание, позволяя клеткам сходного типалипнуть друг к другу и оставаться отделенными от клеток других типов.Подобное избирательное соединение животных клеток друг с другом былообнаружено более 50 лет назад, задолго до открытия кадгеринов.
В этих экспериментах эмбрионы земноводных расщепляли на отдельные клетки, затем клеткампозволяли соединиться заново. Примечательно, что диссоциированные клетки часто1750Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 19.9. Структура и функция кадгеринов. а) Внеклеточный домен классического кадгерина(C-кадгерина).
Показано, как, согласно современным представлениям, соединяются две такие молекулы,располагающиеся на разных клетках. Структура определена методом дифракции рентгеновских лучейна кристалле внеклеточного домена C-кадгерина. б) Внеклеточная часть каждого полипептида состоитиз ряда компактных доменов, соединенных гибкими шарнирными участками. Ион кальция связываетсяв окрестности каждого шарнира, предотвращая его сгибание. В отсутствие Ca2+ молекула становится недостаточно жесткой, и межклеточный контакт не образуется. в) Обычно молекулы кадгерина выстраиваютсяпараллельно друг к другу, соединяя клетки по принципу застежки-«липучки».
Считается, что кадгериныодной и той же клетки взаимодействуют бок о бок своими N-концевыми участками, а также через подложку из других белков, к которой прикреплены их внутриклеточные концы (на рисунке не отображено).(По T. J. Boggon et al., Science 296: 1308–1313, 2002. С разрешения издательства AAAS.)19.1. Кадгерины и межклеточные адгезионные контакты 1751собирались in vitro в структуры, очень сходные со структурой первоначальногоэмбриона (рис. 19.10).
То же явление наблюдалось, когда смешивали диссоциированные клетки двух эмбриональных органов позвоночных, например печени и сетчатки, и из них искусственно формировали шарик: клетки в смешанной агрегациипостепенно расслаивались согласно тому, какому органу они принадлежали. Болееобщий принцип состоит в том, что дезагрегированные клетки, как обнаружено, более склонны к образованию комплексов с клетками своего органа, чем с клеткамидругих органов. Очевидно, мы имеем дело с системой распознавания клетки клеткой, благодаря которой клетки одной и той же дифференцированной ткани болеесклонны устанавливать контакты друг с другом, чем с клетками другой ткани.Рис.
19.10. Расслаивание. Клетки, взятые из разных частей раннего эмбриона земноводного, расслаиваются согласно своему происхождению. В классическом эксперименте, представленном здесь,суспензия дезагрегированных клеток мезодермы (зеленый цвет), нервной пластинки (синий цвет)и эпидермальных клеток (красный цвет) агрегировала вновь случайным образом. Затем происходилорасслоение клеток, отражающее их расположение в нормальном эмбрионе: «нервная трубка» внутри,эпидермис снаружи, а мезодерма — между ними. (Из P. L. Townes and J. Holtfreter, J.
Exp. Zool. 128: 53–120,1955, с изменениями. С разрешения издательства Wiley-Liss.)Такие находки свидетельствуют о том, что архитектура ткани животногоне определяется только лишь ее предысторией, но активно формируется и поддерживается, и в этом большую роль играет разница в сродстве клеток друг к другуи к внеклеточному матриксу. Ведь в развивающемся зародыше мы можем наблюдатьклетки в процессе их дифференцировки и видеть, как они перемещаются и объединяются, ведомые селективной адгезией, в новые группы, формируя при этом новыеструктуры.
Некоторые из этих движений почти незаметны, другие более масштабныи включают даже дальние миграции, которые мы обсудим в главе 22. В эмбрионахпозвоночных, к примеру, клетки нервного гребня отходят от эпителиальной нервнойтрубки, частью которой они первоначально являлись, и мигрируют вдоль особыхпутей ко многим другим областям. Там они вновь агрегируют друг с другом и с другими клетками, формируя множество разнообразных тканей, в то числе участкипериферической нервной системы (рис. 19.11).
Выбор пути зависит от лежащихна этом пути эмбриональных тканей. Они могут способствовать положительному илиотрицательному хемотаксису, то есть движению под влиянием растворимых веществ,привлекающих или отталкивающих мигрирующие клетки. Кроме того, они могутобеспечивать контактное ориентирование, при котором клетки-мигранты касаютсядругих клеток или компонентов внеклеточного матрикса, устанавливая временныеконтакты, влияющие на выбор направления миграции. Затем, когда мигрирующаяклетка достигла места своего назначения, она должна распознать другие клеткисоответствующего типа и присоединиться к ним, чтобы образовать ткань. Во всех1752Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 19.11. Селективное распространение и повторная сборка клеток при формировании тканей эмбриона позвоночных животных.Некоторые клетки, изначально принадлежащие нервной трубке,изменяют свои адгезивные свойства и открепляются от эпителия,формируя нервный гребень на верхней поверхности нервной трубки.
Затем эти клетки мигрируют по всему эмбриону и формируютмножество типов тканей и разновидностей клеток. Здесь показанпроцесс дифференцировки клеток, формирующих две группынервных клеток — два ганглия периферической нервной системы.Некоторые из клеток нервного гребня становятся нейронами, входящими в состав ганглия, из других развиваются клетки-сателлиты(специализированные глиальные клетки), обмотанные вокруг нейрона. В основе всех этих архитектурных перестроек лежит сменахарактера экспрессии молекул клеточной адгезии.этих процессах, включая расслаивание, контактноеориентирование и формирование тканей, кадгериныиграют принципиальную роль.19.1.5. Кадгерины контролируютрасслаивание клетокПоявление и исчезновение специфичных кадгеринов определенным образом соотносится со стадиями эмбрионального развития, на которых происходитперегруппировка клеток и изменение контактов междуними.
Например, при формировании нервной трубкии ее отделении от покрывающей сверху эктодермы, ееклетки утрачивают E-кадгерин и приобретают другиекадгерины, включая N-кадгерин, в то время как клетки в эктодерме продолжают вырабатывать E-кадгерин(рис. 19.12, а, б). Затем, когда клетки нервногогребня отделяются от нервной трубки и начинают перемещаться, эти кадгериныпочти не обнаруживаются, зато появляется другой кадгерин (кадгерин-7), которыйпомогает удерживать мигрирующие клетки в составе слабо ассоциированной группы(рис. 19.12, в). Наконец, когда клетки агрегируют и образуют ганглий, они снованачинают вырабатывать N-кадгерин (см. рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
