Том 3 (1129748), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Первым к сериновому остатку этого белка присоединяется специальный линкерный трисахарид,служащий «затравкой» для роста полисахарида; затем с помощью специфическихгликозилтрансфераз один за другим добавляются сахарные остатки (рис. 19.58).По мере удлинения цепи в аппарате Гольджи многие из полимеризованных сахарных остатков ковалентно модифицируются в результате ряда последовательных и координированных реакций: эпимеризации, изменяющей конфигурациюфункциональных групп вокруг одного из углеродных атомов в молекуле сахара,и сульфатирования. Последнее сильно увеличивает отрицательный заряд протеогликанов.Протеогликаны, как правило, отличаются от других гликопротеинов природой,числом и расположением сахарных боковых цепей.
По определению, как минимумРис. 19.58. Образование связи гликозаминогликановой цепи с белком в молекуле протеогликана.Сначала особый линкерный тетрасахарид связывается с боковой цепью серина. В большинстве случаевнеясно, как выбирается конкретный сериновый остаток, однако, судя по всему, распознается скорееспецифическая конформация полипептидной цепочки, а не линейная последовательность аминокислотных остатков.
Затем, сахар за сахаром, из повторяющихся дисахаридных единиц синтезируетсяостальная часть гликозаминогликановой цепи. В состав дисахаридной субъединицы хондроитинсульфатавходят D-глюкуроновая кислота и N-ацетил-D-галактозамин; в случае гепарансульфата это D-глюкозамин(или L-идуроновая кислота) и N-ацетил-D-глюкозамин; у кератансульфата это D-галактоза и N-ацетилD-глюкозамин.1812Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиодна сахарная боковая цепь протеогликана должна представлять собой гликозаминогликан. Гликопротеины содержат от 1 % до 60 % углеводов по массе (обычнолишь несколько процентов), в форме многочисленных коротких, разветвленныхолигосахаридных цепочек, а массовая доля углеводов в протеогликанах можетсоставлять до 95 %, в основном в виде длинных, неразветвленных гликозаминогликановых цепей, каждая длиной около 80 остатков сахара.В принципе, строение протеогликанов допускает почти неограниченное разнообразие.
Количество гликозаминогликановых цепей, связанных с одним и тем жебелком, так же как их строение, может варьироваться в очень широких пределах.Более того, повторяющаяся последовательность дисахаридов в каждой цепи можетсложным образом модифицироваться при сульфатировании. Разнообразие кóровыхбелков также очень велико, хотя многие из них обладают сходными характернымидоменами, например, LINK-доменом, участвующим в связывании гликозаминогликановых цепочек.Размер протеогликанов может быть очень велик.
К примеру, протеогликанаггрекан, являющийся основным компонентом хряща, имеет массу около 3 × 106 Даи более 100 гликозаминогликановых цепей. Другие протеогликаны гораздо меньшеи имеют от одной до десяти гликозаминогликановых цепей; в качестве примераможно привести декорин с единственной гликозаминогликановой цепочкой, секретируемый фибробластами (рис.
19.59). Декорин связывается с коллагеновымифибриллами и регулирует их сборку и диаметр; у мышей, неспособных к выработкедекорина, кожа легко повреждается, так как имеет низкий предел прочности. Различные гликозаминогликаны и протеогликаны во внеклеточном матриксе могутсобираться в еще бóльшие полимерные комплексы. Например, молекулы аггреканаи гиалуроновой кислоты формируют в матриксе хряща комплексы размером с бактерию (рис. 19.60). Более того, помимо комплексов друг с другом, гликозаминогликаны и протеогликаны могут связываться с фибриллярными белками матрикса,например с коллагеном, и с белковыми сетями, такими как базальная мембрана,создавая чрезвычайно сложные композиты (рис. 19.61).Рис.
19.59. Примеры протеогликанов матрикса с малой (декорин) и большой (аггрекан) молекулярными массами. На рисунке, кроме этих протеогликанов, приведен типичный секретируемый гликопротеин — панкреатическая рибонуклеаза B. Все молекулы нарисованы в одном масштабе. К�ровыебелки аггрекана и декорина несут на себе, помимо гликозаминогликановых, олигосахаридные цепи(не показаны). В состав аггрекана обычно входит около 100 цепочек хондроитинсульфата и около 30цепочек кератансульфата, связанных с белком длиной почти 3 000 аминокислотных остатков, средикоторых много остатков цистеина. Декорин «украшает» поверхность коллагеновых фибрилл; отсюдаего название.
MW — молекулярная масса в Да.19.6. Внеклеточный матрикс соединительных тканей животных 1813Рис. 19.60. Аггрекановый комплекс из хряща бычьего зародыша. а) Электронная микрофотография аггреканового комплекса, полученная при напыленииплатиной. Также можно различить несколько свободных молекул аггрекана. б) Схема гигантского аггреканового комплекса, представленного на рисунке (а). Всостав комплекса входит примерно 100 молекул аггрекана (каждая подобна изображенной на рис. 19.59),у которых N-концевой домен сердцевинного белканековалентно связан с одной и той же цепью гиалуроновой кислоты.
Связующий белок присоединен ик белку протеогликана, и к гиалуроновой цепи, стабилизируя комплекс. Связующие белки являются представителями семейства гиалуронан-связывающихбелков; некоторые из белков этого семейства расположены на поверхности клетки. Молекулярнаямасса такого комплекса может составлять до 108 ивыше, а занимаемый им объем равняется объемубактериальной клетки, то есть около 2 × 10–12 см3.(Электронная микрофотография любезно предоставленаLawrence Rosenberg.)19.6.5. Протеогликаны могут регулировать активностьсекретируемых белковФункции протеогликанов столь же многочисленны, сколь разнообразно иххимическое строение. Их гликозаминогликановые цепочки, например, могут формировать гели с различным размером ячеек и плотностью зарядов.
Следовательно,они могут служить селективными фильтрами, регулирующими движение молекули клеток согласно их размерам и заряду, как в случае толстой базальной мембраныпочечных клубочков (см. стр. 1979).1814Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 19.61. Протеогликаны внеклеточного матрикса хряща крысы. Образец ткани быстро замораживалипри –196 °С, затем фиксировали и окрашивали, не размораживая (такой прием носит название методазамораживания-замещения). Это позволяет избежать слипания гликозаминогликановых цепочек. Наэтой электронной микрофотографии молекулы протеогликана образуют тонкую волокнистую сеть,в которую погружена одна поперечно-исчерченная коллагеновая фибрилла. Более темные участки соответствуют к�ровым белкам протеогликанов, а расплывчатое гало вокруг них — гликозаминогликановыецепи.
(Переснято с E. B. Hunziker and R. K. Shenk, J. Cell Biol. 98: 277–282, 1984. С разрешения издательстваThe Rockfeller University Press.)Протеогликаны играют важную роль в передаче химических сигналов от клетки к клетке. Они связывают различные сигнальные молекулы, например некоторыебелковые факторы роста, контролируя их продвижение по матриксу, активностьи время жизни, а также способствуя или препятствуя выполнению ими сигнальнойфункции.
Например, гепарансульфатные цепочки протеогликанов связываютсяс факторами роста фибробластов (fibroblast growth factors, FGF), которые,помимо прочего, стимулируют деление различных клеток. В результате такоговзаимодействия молекулы фактора роста олигомеризуются и могут образоватьковалентную сшивку с рецепторами на поверхности клеток, что активирует последние. Эти рецепторы представляют собой трансмембранные тирозинкиназы(см. рис. 15.54, а). При воспалительной реакции гепарансульфат-содержащиепротеогликаны иммобилизуют секретированные хемоаттрактанты, называемыехемокинами (см. главу 25) на эндотелиальной поверхности кровеносного сосуда,задерживая их в точке воспаления. Это позволяет хемокинам оставаться на местедлительное время, стимулируя переход лейкоцитов из кровеносного русла в воспаленную ткань.
Сигнальные молекулы связываются с гликозаминогликановымицепочками протеогликана в большинстве случаев, однако не всегда. Некоторыепредставители семейства трансформирующих факторов роста β (TGFβ) связываются с кóровыми белками нескольких протеогликанов матрикса, в том числедекорина; связывание с декорином ингибирует активность фактора роста. Сигнальные молекулы (в том числе TGFβ) могут также связываться с фибриллярнымибелками матрикса. Факторы роста эндотелия сосудов (vascular endothelialgrowth factor, VEGF), например, связываются с фибронектином.Кроме того, протеогликаны связываются, регулируя их активность, с другимисекретируемыми белками, в том числе с протеолитическими ферментами (протеазами)и ингибиторами протеаз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
