Том 1 (1129743), страница 91
Текст из файла (страница 91)
Отобранная мутация, наряду с близлежащей последовательностью,— в конечном счете унаследованной от особи, в которой мутацияпроизошла, — будет всего лишь одним из элементов в этой огромной мозаике.Подавляющее большинство мутаций, которые не приносят вреда, не дают вместе с тем и никакой выгоды. Такие нейтральные для отбора мутации также могутраспространяться и получать закрепление в популяции – и они вносят большойвклад в эволюционное изменение геномов. Их распространение не столь стремительно, как распространение редких чрезвычайно полезных мутаций.
Процесс,которым такое нейтральное генетическое видоизменение передается последующимпоколениям в идеализированной внутренне скрещивающейся популяции, можетбыть математически описан уравнениями, которые удивительно просты. Идеализированная модель, которая оказалась наиболее полезной для анализа генетическойизменчивости у человека, основана на допущении о постоянном размере популяциии случайном скрещивании, а также о нейтральности мутаций для отбора.
Хотя ниодно из первых двух допущений не подходит для описания истории популяцииРис. 4.90. Определение вариантов числа копий хромосомы 17 человека. Анализ на микрочипах ДНКпозволяет определить число копий последовательностей ДНК по всей длине хромосомы. Проанализировав этим методом хромосому 17 у 100 человек, получили распределение приобретенной ДНК(зеленые полоски) и потерянной ДНК (красные полоски) в сравнении с произвольно выбранной опорнойпоследовательностью. Самые короткие красные и зеленые полоски представляют единичное появлениесреди 200 исследованных хромосом, тогда как более длинные полоски указывают, что соответственноприобретение или потеря встречаются с большей частотой.
Результаты показывают наличие областей,в которых данные видоизменения преимущественно происходят, как правило, к ним относятся либоучастки, которые уже содержат блоки сегментных дупликаций, либо близлежашие к ним области. Многиевидоизменения распространяются на известные гены. (Переработано из J. L. Freeman et al., Genome Res.16: 949–961, 2006. С любезного разрешения Cold Spring Harbor Laboratory Press.)Глава 4. ДНК, хромосомы и геномы 431человека, они тем не менее служат удобной отправной точкой для анализа внутривидовой изменчивости.Когда новая нейтральная мутация возникает в стационарной популяции размера N, в которой происходит случайное спаривание, вероятность того, что этамутация в конечном счете станет закрепленной, приближенно равна 1/(2N).
Длятех мутаций, которые становятся закрепленными, среднее время закрепления приблизительно равно 4N поколений. Доскональный анализ данных о генетическойизменчивости человека предполагает размер популяции предков приблизительно10 000 в течение периода, когда текущая картина генетической изменчивости восновном устанавливалась.
Для популяции, достигшей этого объема, вероятностьтого, что новая нейтральная для отбора мутация станет закрепленной, невелика(5·10–5), тогда как среднее время для закрепления будет порядка 800 000 лет (придопущении о 20-летнем сроке смены поколений). Таким образом, исходя из тогочто, как мы знаем, популяция человека выросла гигантскими темпами со времениразвития земледелия около 15 000 лет назад, основная доля современного набораобщих генетических вариантов человека отражает смесь вариантов, которые уже присутствовали задолго до этого времени — тогда, когда популяция человека была ещеслишком мала, для того чтобы они могли распространиться среди всех ее членов.4.5.14. Многое можно узнать, изучая изменчивость у людейДаже при том что основная доля изменчивости среди современных людейпроистекает из изменчивости, имевшей место в сравнительно крошечной группепредков, число видоизменений очень велико.
Одним важным источником изменчивости, о котором не было известно долгие годы, является наличие многочисленныхдупликаций и удалений (делеций) крупных блоков ДНК. Согласно одной оценке,когда любой отдельно взятый человек сравнивается со стандартным опорнымгеномом, занесенным в базу данных, можно ожидать обнаружения примерно 100различий, в том числе представленных длинными блоками последовательности.Одни из таких «вариаций числа копий» будут встречаться довольно часто (рис.4.89), тогда как другие будут наличествовать только у меньшинства людей (рис.4.90). В первичной выборке почти половина будет содержать известные гены. Вретроспективном ракурсе такой тип изменчивости неудивителен, учитывая историюэволюции геномов позвоночных, богатую приобретениями ДНК и потерями ДНК(например, см.
рис. 4.79).Внутривидовые видоизменения, которые были наиболее интенсивно охарактеризованы, — полиморфизмы отдельных нуклеотидов (single-nucleotidepolimorphisms — SNP). Это попросту точки в последовательности генома, в которых одна весомая доля популяции человека имеет один нуклеотид, тогда какдругая значительная доля имеет другой нуклеотид. Два генома человека, выбранных в популяции современного мира наугад, будут отличаться приблизительно в2,5·106 таких участков (то есть на 1 из 1 300 пар нуклеотидов).
Как будет описанов кратком обзоре генетики в главе 8, картированные участки в геноме человека,которые являются полиморфными, — это означает, что есть достаточная вероятность (обычно более 1 %) того, что геномы двух индивидуумов будут отличаться наэтом участке, — являются чрезвычайно полезными для проведения генетическогоанализа, в котором исследователь пытается связать определенные черты (фенотипы) с определенными последовательностями ДНК для медицинских или научныхцелей (см.
стр. 560).432Часть 2. Основные генетические механизмыНа фоне обычных полиморфизмов SNP-типа, унаследованных от нашихдоисторических предков, выделяются некоторые последовательности с исключительно высокой частотой мутаций. Впечатляющим примером служат СА-повторения,которые являются вездесущими в геноме человека и в геномах других эукариот.Последовательности с мотивом (СА)n реплицируются с относительно низкой точностью из-за проскальзывания, которое происходит между матричной и новосинтезированной нитями в ходе репликации ДНК; следовательно, точное значение nможет изменяться в широком диапазоне от одного генома к другому.
Такие повторыслужат идеальными генетическими маркёрами на основе ДНК, так как большинство людей гетерозиготны — несут два значения n в любом отдельном СА-повторе,унаследовав одну длину повтора (n) от своей матери, другую длину повтора — отсвоего отца. Поскольку величина n изменяется достаточно редко, так как в большинстве случаев передача СА-повторов от родителя к ребенку воспроизводитсяточно, потому изменения достаточно часты, для того чтобы поддерживать высокиеуровни гетерозиготности в популяции человека. Поэтому эти и некоторые другиепростые повторы, которые демонстрируют исключительно высокую изменчивость,обеспечивают основу для идентификации индивидумов на основе анализа ДНК –при расследовании преступлений, тяжбах по установлению отцовства и другихсудебных процессах (см.
рис. 8.47).Тогда как большинство полиморфизмов SNP-типа и вариаций числа копийв последовательности генома человека, как думают, никак не влияет на фенотип,их набор, должно быть, отвечает почти что за все наследственные стороны индивидуальности человека. Мы знаем, что даже изменение одного-единственного нуклеотида, которое приводит к изменению одной аминокислоты вбелке, может вызвать серьезную болезнь, как, например, в случаесерповидно-клеточной анемии, которая обусловлена подобногорода мутацией гемоглобина. Мы знаем также и то, что доза гена— удвоение или ополовинивание числа копий некоторых генов —может иметь глубокое воздействие на развитие человека за счетизменения уровня продукта гена.
Поэтому есть все основанияпредполагать, что некоторые из многих различий между любымидвумя индивидуумами будут оказывать существенные последствия на здоровье, физиологию и поведение человека, будь ониполиморфизмами отдельных нуклеотидов или видоизменениямичисла копий. Главная проблема в генетике человека состоит внеобходимости научиться идентифицировать эти относительнонемногочисленные видоизменения, которые являются функционально важными, на пространном фоне нейтральной изменчивостив геномах разных людей.ЗаключениеСравнения нуклеотидных последовательностей современных геномов произвели коренной переворот в нашем представлении об эволюции генома и гена. В силу чрезвычайно высокойРис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
