Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 72
Текст из файла (страница 72)
22.25. Синтез ХАз.э+ из рибонуклео- тида никотиновой кислоты. тЗантотенат 4Фоефопантотенат кофермент А ТР ОР Кофермент А Рис. 22.26. Синтез кофермента А из нантотената. О- 1 0 — Р 1 О 0 й 0 — Р ! 0 О "0 — Р 0 Офоефопантотаннлцнотенн б-фоефопантетанн Дефо Ф Гнаекеангнн )чнг Нсл 'С Н с сн нс с н Риоозн — СР) АМР О нн с — гсн нс с Н Рнвова )МР О с НН С )ЧА х~сн нс с Н н О Н наг "с-н С=О О=С С и н н Меченая ннезютн (океоФорна) Рнс. 22.27.
Распад АМР до мочевой кислоты. ждаются в поступлении пантосената с нишей, а растения и микроорганизмы сами его синтезируют. Затем образуется пепгилная связь межлу карбоксильной группой 4'-фосфопантотената и аминогруппой цистеина. Карбоксильная группа остатка цисгеина отщепляется, и образуется 4'-фосфопантотеин. На этот промежус очный продукт переносится остаток АМР от АГР, и образуется дефосфокоф«рмесст А.
Наконец фосфорилирование 3'-гилроксильиой группы дает кофермент А. Общее в механизме биосинтеза )ч)АЕ>', ГАВ и СоА-это перенос остатки АМР с Аср на фогфатную гр)тну фогфорилированного промежуточного продукта. Пирофосфат, который образуется в этой реакции, гндролизуется до ортофосфата. Этот мотив поссоянио повторяется в биохимии: движущей силой биогчттетичегкит реакций часто служит гидролиз вьсевобсзждасощсгося пирофогфати. 22.19. В организме человека пурины распадаются до мочевой кислоты В клетке происходит постоянный обмен нуклео гидов. Нуклеотидизы гидролитически расщепляют нуюсеотиды до нуклеозидов. Фосфоролитическое расщепление нуклеотидов до свободных оснований и рибозо-1-фосфата (или дезоксирибозо-1- фосфата) кагвлизируется ссуклеозид-фогфоРилизой.
Рибозо-1-фосфат изомеризуется пол действием фогфорибомутизы, превращаясь в рибозо-5-фосфат, субстрат синтеза 1ьз! О ны с с ~сн О=С С г н н н Квентин ФРПФ. Некоторые азотистые основания используются повторно лля синтеза нуклеотилов в реакциях синтеза из готовых остатков. Расщепление АМР )рнс. 22.27) включает еше один этап.
АМР дезаминируется до 1М Р пол действием аденилатдезаминизы. Послелующие реакции, приводящие к образованию свободного основания гипоксантина, идут обычным путем. Ксинтинокс идиза — флавопротеин, содержащий молиблен и железо, окисляет с ипоксантин до кгонтина и затем до мочевой кислоты. В обеих реакциях в качестве окислителя используется молекулярный кислород. Он восстанавливается до Н О, а каталаза разлагаег образующуюся перекись на Н,О и О,. Кроме того, ксантин — промежуточный продукт образования мочевой кислоты из гуанина.
В организме человеки мочевая кислота. конечный продукт расщепления пуринов, она выделяетсч г ночой. 22,20. У некоторых организмов происходит дальнейший распад мочевой кислоты У некоторых видов происходит дальнейшее расщепление пуринов (рис. 22.29). Млекопитающие, кроме приматов, вылеляют иллантоин — продукт окисления мочевой кислоты. Костистые рыбы выделяют аллантоевую кислоту, которая образуется путем гидратирования аллантоина.
У амфибий и большинства рыб расщепление идет ешс дальше: аллаптоевая кислота гидролизуется до двух молекул мочевины 22. Биосинтез нуклеотидов Урат Мпчввал киепота (оксофорна) о с н нн с-н, с~ о о=с с н н н он рх 5,4 н с ~, % ~с — он но — с с„г н Мочвваи киепота (внопьнвя форма) он н' Нте .О й с — (( ~~с — оно — с с х (ч н и одной молекулы глиоксилата.
Наконец, некоторые морские беспозвоночные гидролизуют мочевину до А(ол и СО,. По всей вероятности, ферменты, катализирующие все эти реакции, постепенно утрачивались по мере эволюции приматов. 22.21. Птицы и наземные рептилии выделяют мочевую кислоту вместо мочевины, чтобы сохранить воду У наземных рептилий и птиц мочевина — нс конечный продукт метаболизма азота аминов. Эти животные синтезируют из избытка аминного азота пурины и затем расщепляют их до мочевой кислоты. Такой обходной путь удаления азота аминосоеди- н и- ~~у П г и Н Субстрат Ксантиноксидвза н,о, и и т Н Продукт Н и ипт. и Н Океотвутвивр продукта (болье стабипьныи) Рис. 22.28. Обшая схема реакций окисления, катализируемых ксантиноксидазой. Часть П1. Биосинтез 274 предшественников макромолекул пений выполняет жизненно важную функцию: он сохраняет воду. В виду своей крайне низкой растворимости при кислотных значениях рН мочевая кислота используется для выведения а.чинного азота, рК, наиболее кислой группы мочевой кислоты равно 5,4.
Кислая моча птиц и наземных рептилий представляе~ собой суспензию кристаллов мочевой кислоты. Эти Кристаллы экскретируются с минимальным количеством воды. В то же время выделение такого же количества хорошо растворимой мочевины сопровождалось бы большой потерей воды. 22.22. Распад пиримидинов Распал тимина (рис. 22.30) может служить примером расшепления пиримидинов. Тимин распадается до (з-аминоизобутирата, который участвует в таких же метаболических реакциях, как обычные аминокислоты. Прн удалении аминогруппы в результате реакции трансаминирования образуется полуальдегид метилмалоната, который превращается в метилмалонил-ССА.
Преврашение метилмалонил-СоА в сукцинил-СоА, которое позволяет вступить этому соединению в цикл трикарбоновых кислот, уже обсуждалось выше (разд. 18.11). 22.23. Избыточное образование мочевой кислоты-причина подагры Подагра — заболевание, поражающее суставы, оно приводит к артриту. Главное биохимическое проявление подагры †иовыитенное содержание мочевой кислоты в сыворотке крови.
Воспаление суставов вызывается осаждением кристаллов натриевой соли мочевой кислоты. Отложение кристаллов уратов в почках может также вызвать их заболевание. Подагра чаше всего поражает взрослых мужчин. Яркое описание острого приступа подагры можно найти у выдаюшегося английского врача Х1Х в. Томаса Сайденхема (Т)(ошаз Ву((еп((аш), о 1( н нн си; с ( ~1 с=о о=с с Н н н Мочвван кнолота о~ соз Нз)Ч С вЂ” ~- ~ о=с 1 Н ( Н Н Н Аллвнтомн Аллантоат т~,"" Глнокоилат Мочввмма 4 унт+ + 2 СОз который сам страдал этой болезнью.
«Больной ложится спать и засыпает, чувствуя себя нормально. Около двух часов ночи он просыпается от сильной боли в большом пальце ноги, реже в пятке, лодыжке или в полъеме. Ощущение похоже на боль при вывихе, другие части ноги как будто погружены в холодную воду. Затем начинаются озноб и дрожь, несколько повышается температура.
Боль, которая была вначале умеренной, становится сильнее. Вместе с ней усиливаются озноб и дрожь. Через некоторое время боль достигает максимума и распространяется на кости и связки плюсны и голени. Теперь это гложущая боль, она сдавливает и сжимает. Ощущение в пораженной ноге настолько острое, что больной не может вынести тяжесть пастельно~о белья и сотрясения от шагов в комнате. Больной проводит ночь в мучениях, бессоннице, беспрестанно поворачивая больную ногу и изменяя позу.
Он мечется все время, пока болит пораженная связка, все сильнее по мере развития приступа». Биохимические нарушения, лежащие в основе большинства случаев подагры, выяснить не удается. По всей вероятности, подагра — результат различных врожденных нарушений метаболизма, общее проявление которых состоит в избыточном образованна уратов. У некоторых больных с такой амомалиен имеется частичная недостаточностьь гиноксантин-гуанин-фосфорибозиятрансферазы, фермента, катализи- Рис.
22.29. 0 () С Нй С СН3 Н Н тимин 1 0 Н С нн о=с сн, Н Н Амтмлротммин 22. Биосинтез нуклеотидов 275 Распад мочевой кислоты до ХН» н СОз. Эти реакции катализируются ферментами урнказой (1), аллантоиназой (2), аллантоиказой (3) и уреазой (4). Н о ( у Нзн — С вЂ” Н вЂ” СН» — С вЂ” С ( 0 СН Ф- карбвмоилмтбттмрат Н О р ЙН4 + СОз + Нзй СНз С С СН О й.аминомвобутнрат Рис.
22.30. Распад тимина. но соо- о Н вЂ” — т«нзН вЂ” С вЂ” Н вЂ” С вЂ” Н вЂ” С вЂ” ННз 2 ' ~1 ! Н 0 Н о о 2 Нзы — С вЂ” )Чнз + С вЂ” С гу (! 0 Гипоксантин + ФРПФ (илн гуанин! руюшего синтез 1МР и ОМР из чотовых фрагментов: Недостаточность этого фермента приводит к пониженному синтезу ОМР и 1МР из готовых остатков и увеличению концентрации ФРПФ. В результате происходит заметное ускорение биосинтвза л)ранов ч(е посо. У некоторых больных подагрой отмечается аномально высокая активность фосфорибоэилпирофосфат-сиитетазы.
У таких больных нарушена аллостерическая регуляция этого фермента, В результате образуется избыточное количество ФРПФ, который в свою очередь ускоряет синтез пуринов. А.ч.чояуриччо.ч -аналог чипоксантина, в котором атомы Х-7 и С-8 поменялись местами. Он используется для лечения подагры. Механизм действия аллопуринола очень интересен: вначале оя действует в качестве субстрата кгантииоксидазы, а затем в качестве ее ингибитора.
Этот фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксаитин, который остается прочно связанным с активным центром. Атом молибдена ксантиноксидазы при связывании аллоксантина остается в степени окисления +4, а не возврашается в степень окисления -Ь 6, как это происходит при нормальном каталитическом цикле. Механизм действия аллопуринола пример саличубийствеяного шчгибирования, когда фермент преврашает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент. ОН н „„Ф.-~ С, С )) нс с ы Н Вллелурилел ОН ) НФ ' С-Нх С СН нс с Н Н Гияекеалчяя Часгь Н!. Биосинтез предшественников макромолекх л 276 1МР + РР, (или ОМР) ОН ОН Н Н Ксантин- с с )ч С хх оясилаьа н ~ С Н вЂ” — ь ( )( Н нс с г НО--Схь С- Нг и й Н н Лличелурляел аллекеалчля Гуании Мочевая Кеантии †) ) — ь кислота .ух Гилоксаитии Иигибируечся аллолуринолои Вскоре после введения аллопуринола синтез мочевой кислоты из гипоксантииа и ксантина понижается.
После введения ал;юпуринола концентрация гипоксантина и ксантина в сыворотке крови увеличивается, а концентрация мочевой кислоты паласт. Образование мочекислых камней под действием аллопуринола почти полностью прекрашается; при артритах состояние больных также несколько улучшается. Кроме того, гнижаетгя обои(ая скорость биогинтеза пурияов. Ингибиторное действие аллопуринола зависит от его реакции с ФРПФ с образованием рибонуклеотида. Вследствие этого концентрация ФРПФ субстрата, лимитирующего скорость синтеза пуринов де почо, снижается. Кроме того, аллопуринолрибонуклеотнл ингибирует превращение ФРПФ в фосфорибозиламин пол лействием амидофосфорибозилтрансферазы. 22.24.
Синдром Леша - Нихана: членовредительство, умственное отставание н избыточное образование мочевой кислоты Почти полное отсутствие гияокгаятиигуаяия — фосфорибозилтраягферазы приводит к катастрофическим последствиям. Самое поразительное проявление э~ого врожденного нарушения метаболизма, которое называется синдромом Леша — ёихана; стремление больных к повреждению собственного тела. В возрасте 2 — 3 лет больные дети начинают кусать свои пальцы и губы. Стремление к повреждению своего тела настолько опасно, что приходится защишать таких больных от самих себя, завязы- вая им, например, руки марлевыми повязками. Кроме того, они проявляют повышенную агрессивность по отношению к другим людям, страдают умственной отсталостью и судорогами. Повьпценная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови вызывает образование камней уже в первые ~оды жизни, а через несколько лет появляются симптомы подагры.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
