Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 74
Текст из файла (страница 74)
Мы начнем с того. что вкратце подытожим стратегию метаболизма и основные механизмы его регуляции. Затем взаимосвязь различных метаболических путей будет рассмотрена с помощью анализа потока вещества на трех важнейших перекрестках: глюкоза-б-фосфат, пируват и ацетил-СоА. После этого будут обсуждены различия в картине метаболизма в мозге, мышцах, жировой ткани и печени. Далее мы перейдем к основным гормональным регуляторам энергетического метаболизма-инсулину, глюкагону, адреналину и норадреналину. Вслед за этим мы обратимся к самому важному аспекту метаболизма— регуляции концентрации глюкозы в крови.
В послелней части главы рассматривается замечательное явление приспособления метаболизма к продолжительному голоданию. жить источником энергии для мышечно1о сокращения, активного транспорта, усиления сигналов и биосинтетических процессов. Гидролиз одной молекулы АТР изменяет равновесное соотношение концентраций веществ, вступающих в сопряженную реакцию. и ее продуктов примерно в! Ов раз. Таким образом, термодинамически невыгодную последовательность реакций можно сделать выгодной.
если осуществить ее сопряжение с гидролизом достаточного числа молекул АТР. Например, на превращение мевалоната в изопентенилпирофосфат, активированный пятиуглсролный предшественник синтеза холестерола. затрачивается три молекулы АТР. 2. АТР образуется при окислении молекул, используемых в качестве источников энергии, таких, как глюкоза, жирные кислоты Рис.
23.1. 23.1. Стратегия метаболизма: основные положения Как уже говорилось в гл. 11, стратегические цели метаболизма состоят в генерировании АТР, восстановительной способности и строительных блоков для биосинтетических реакций. Рассмотрим вкратце эти аспекты. 1. АТР— универсальная энергетическая валюта. Высокий потенциал переноса фосфатной группы у АТР позволяет ему слу- Часть Н1. Биосинтез 280 предшественников макромолекул Электронная микрофозография клеток печени. Печень играет ключевую роль в интеграции метаболизма.
(Печатается с любезного разрешения д-ра Апп НпЬЬаг6.) и аминокислоты. Общий промежуточный продукт большинства окислительных реакций — ацетил-СоА. Ацетильная группа полностью окисляется до СО, в ходе цикла трикарбоновых кислот с одновременным образованием ХАОН и ГА)ЭНз. Затем зти переносчики отдают свои высокоэнергетические электроны в дыхательную цепь. Электроны проходят по дыхательной цепи до О,, что приводит к перекачиванию протонов через внутреннюю мембрану митохондрий.
Возникающий в результате градиент протонов используется для синтеза АТР. Еше один процесс, продуцируюший АТР,— гликолиз, однако он дает гораздо меньше АТР, чем окислительное фосфорилирование. Окисление глюкозы до пирувата лает только две молекулы АТР, тогда как при полном окислении глюкозы до СО образуется 36 молекул АТР.
Однако в отличие от окислительного фосфорилирования, требующего постоянного поступления Оз, гликолиз может в течение непродолжительного времени протекать с высокой интенсивностью в анаэробных условиях. 3, )з'А)лРН вЂ” основной донор электронов в восстановительных реакциях биосинтеза, В большинстве биосинтетических реакций продукты находятся в более восстановленном состоянии, чем предшественники, так что помимо АТР необходим восстановительный эквивалент. Высокоэнергетические электроны, необходимые для поддержания этих реакций, обычно поставляет )з)АОРН. Например, при биосннтезе жирных кислот оксогруппа присоединяемого двухуглеродного остатка восстанавливается до метиленовой группы за счет четырех электронов двух молекул ХАОРН. Активация О, под действием оксигеназ со смешанной функцией, катализирующих реакции гидроксилирования, также иллюстрирует универсальную роль )ь)А)ЗРН в качестве восстановителя.
Необходимое количество )ь)АОРН поставляет большей частью пентозофосфатный путь. Кроме того, значительное количество этого переносчика электронов образуется под действием «яблочного» фермента (малатдегидрогеназы, декарбоксилирующей) при переносе ацетил-СоА из митохондрий в цитоплазму для синтеза жирных кислот. 4. Крупные молекулы клетки строятся из сравнительна небольшого числа блоков. Все огромное разнообразие молекул клетки синтезируется из гораздо меньше~о числа различных предшественников. Метаболиче- На этой электронной микрофотографии видны многочисленные митохондрии во внутреннем сегменте палочек сетчатки.
Эти фоторецепторные клетки образуют большое количество АТР н сильно зависят от постоянного поступления Оз. (Печатается с любезного разрешения д-ра Мзсйае! Нойап.) Рис. 23.2. 23. Интеграция метаболизма окне реакции, в ходе которых образуются АТР и ХА)ЗРН, выполняю~ и другую задачу — поставляют строительные блоки для синтеза более сложных молекул. Например, дигидроксиацетонфосфат, образующийся при гликолизе, превращается в глицероловый скелет фосфатидилхолина и других фосфоацилглицеролов. Еше один промежуточный продукт гликолиза, фосфоенолпируват, участвует в построении углеродного скелета ароматических аминокислот.
Ацетил-СоА, общий промежуточный продукт расщепления большинства молекул — источ- 5000 А Рис. 23.3. Электронная микрофотография части клетки печени. Стрелка наверху указывает на частицу гликогена, стрелка внизу-на гладкий эндоплазматический ретикулум. В гладком эндоплазматическом ретикулуме протекают реакции гидроксилирования, катализируемые оксигеназами со смешанными функциями. (Печатается с любезного разрешения д-ра Оеогяе Ра!аде.) ников энергии, поставляет двухуглеродные фрагменты для самых разнообразных биосинтетических реакций.
Сукцинил-СоА, образующийся в цикле трикарбоновых кислот,— один из предшественников порфиринов. Рибозо-5-фосфат, который образуется наряду с МА)3РН в пентозофосфатном пути,— источник остатка сахара, входящего в состав нуклеотидов. Кроме того, многие биосинтетические реакции нуждаются в одноуглеродных фрагментах. Тетрагидрофолят — источник таких фрагментов, находящихся на различных уровнях окисления. Образование этих производных, равно как и основного донора метильных групп Я-аденозилметионина, тесно связано с метаболизмом аминокислот. Таким образом, главные метаболические пути выполняют Часть Ш. Биосинтез 2ч2 предшественников макромолекул и анаболические, и катаболические функции. 5.
Биосинтез и расщепление почти всегда осуществлянзтся различны.ми путями. Например, путь синтеза жирных кислот отличается от пути их расщепления. Точно так же гликоген синтезируется и расщепляется в результате различных последовательностей реакций. Благодаря такому разделению пути синтеза и расщепления постоянно оказываются термодинамически вьподными. Чтобы какой-либо путь биосинтеза был экзергоническим, он должен быть сопряжен с гидролизом достаточного количества молекул АТР. Например, на превращение пирувата в глюкозу в процессе глюконеогенеза затрачивается на четыре высокоэнергетические связи Р больше, чем образуется в процессе превращения глюкозы в пируват в ходе гликолиза. Эти четыре дополнительные связи - Р обусловливают экзергоничность глюконеогенеза при любых существующих в клетке условиях.
Лринципиально валеная особенность метаболических путей сосгпоит в том, что их скорость онределяется не законом действующих масс, а активностью ключевых ферментов. Разделение путей биосинтеза и расщепления имеет особенно важное значение для эффективной регуляции метаболизма. 23.2. Повторяющиеся мотивы в механизмах регуляции метаболизма Сложная сеть реакций, протекающих в клетке, тонко регулируется и координируется. Существует несколько способов регуляции метаболических процессов. 1.
Аллостерические взаимодействия. Поток молекул в большинстве метаболических путей определяется прежде всего количеством и активностью определенных ферментов, а не наличием субстрата. Практически необратимые реакции-потенциальные регуляторные участки. Первая необратимая реакция какого-либо метаболического пути (решающий этап) обычно служит важным элементом контроля. Ферменты, катализирующие решающие этапы, регулируются аллостерически, как, например, фосфофруктокиназа при гликолизе или ацетил-СоА— карбоксилаза при синтезе жирных кислот.
Кроме того, последующие необратимые реакции того же метаболического пути также могут регулироваться. Аллостерические взаимодействия позволяют таким ферментам распознавать разнообразные сигналы и интегрировать полученную информацию. — бег — ОН вЂ” Бег — Π— РО х- 3 — Туг — ОН вЂ” Туг — Π— АМР— 61в — СОО н-сн, Рис.
23.4. 2. Коваленгпная модификация. Некоторые регуляторные ферменты контролируются не только аллостерически, но и с помощью ковалентной модификации. Например, фосфорилирование повышает каталитическую активность гликоген-фосфорилазы и снижает активность гликоген-синтазы. Эти ковалентные модификации катализируются особыми ферментами. Еще один пример — глутамин-синтетаза, активность которой снижается при ковалентном присоединении остатка АМР.
И в этом случае присоединение и отщепление модифицирующей группы катализируется спепиальными ферментами. Зачем же используется ковалентная модификация наряду с нековалентной аллостерической регуляцией? Ковалентная модификация ключевых ферментов метаболизма — заключительная стадия каскада реакций, усиливающего сигнал. Благодаря этому метаболический путь может быстро включаться и выключаться под действием очень слабых сигналов, как это показано на примере стимулирующего влияния адреналина на расщепление гликогена, 3. Концеггтрацни ферментов. Количество ферментов, равно как и их активность, регулируется.
Скорости синтеза и деградации некоторых регуляторных ферментов регулируются гормональными факторами. Π— Ою — с ОСН, Примеры обратимой ковалентной модификации белков: 1- фосфорилированне; 2- аденилирование; 3 — метилирование. 4. Компарпгмеппгация. Общая картина метаболизма в разных пространственно разграниченных участках (компартментах) эукариотических клеток сильно различается. Гликолиз, пентозофосфатный путь и синтез жирных кислот происходят в цито- золе, а окисление жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилнрование — в митохондриях.
Некоторые процессы, например глюконеогенез и синтез мочевины, зависят от взаимодействия реакций, протекающих в обоих компартментах. Судьба некоторых молекул определяется тем, где они находятся- в цито- золе или в митохондриях. Это делает возможным регуляцию их потока через внутреннюю митохондриальную мембрану. Например, жирные кислоты, будучи перенесенными в митохондрии, быстро расщепляются, то~да как в цитоплазме они этерифицируются или выделяются во внеклеточное пространство. Напомним, что жирные кислоты с длинной цепью переносятся внутрь митохондриального матрикса в виде эфиров карнитина — переносчика, благодаря иолот х тел нтл: Глюконеогенлл Синтез мочелины Компартментация основных путей метаболизма. Рис.
23.5. 23. Интеграции мечиболизма ико кислот форилиро- Эффекгп Пастера — ингибирование гликолиза дыханием, открьзтое Луи Пастером при исследовании дрожжевого брожения. В аэробных условиях поглощение углеводов примерно в 7 раз ниже, чем в анаэробных. Пастеровский эффект можно объяснить ннгибированием фосфофруктокиназы цитратом и АТР. которому эти молекулы оказываются способными проходить сквозь внутреннюю митохондриальную мембрану. 5. Метаболическая специализация органов. У высших эукариот регуляция более эффективна, поскольку на нее большое влияние оказывает наличие органов со специфической метаболической регуляцией. 23.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
