Биохимия 2 (1984) (1128710), страница 40
Текст из файла (страница 40)
17.11. Жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов образуют при завершающем тиолизе пропноннл-СоА Жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов насчитывается немного. Они окисляются таким жс образом, как и жирные кислоты с четным числам атомов, с той лишь разницей, чта на последнем этапе расщепления образуюгся одна молекула пропионил-СоА и одна молекула ацетил- СоА, а нс две молекулы ацетил-СоА. Активированный трехуглеродный фрагмент пропионил-СоА включается в цикл трикарбоновых кислот после превращения в сукцинил-СоА. Путь от пропионил-СаА к сукци- Н О Ацмтил СоА н,о сыл О С вЂ” Я вЂ” СоА ) сн, С=О сн, Ацлтелцетил Сад О С вЂ” 5 — СоА сн, НΠ— С вЂ” СН, ) сн, ) СОО- 2 Ацмтил СоА ртмдрмвлм- Звмтмлглттлрма СлА з Ацлтил СоА н' + НАО' ИАОН нт со, л-3 гидрмтемлутмрмт Ацмтмтщмтлт Рис.
17.б. О Н С вЂ” СН вЂ” С вЂ” 8 — СоА Прмлмлиил СмА 147 ю Образование ацетоацетата, О-3-гидроксибутирата и ацетона из ацетил-СоА. Ферменты, катализирующие эти реакции; ! -З-кетотиолаза, 2- гидроксиметилглутарил- ССА — синтетаза, 3 — гидроксиметилглутарил-СоА — лиаза и 4 — гэ-3-гидроксибутират— дегидрогеназа. Ацетоацетат спонтанно декарбоксилируется с образованием ацетона.
нил-СоА рассматривается в следующей главе (разд, 18.11), поскольку пропионнл- СоА образуется также при окислении некоторых аминокислот. 17Л2. Образование кетвновых тел из ацетнлкофермента А в условиях, когда расщепление маров преобладает Ацетил-ССА, образовавшийся при окисле- нии жирных кислот, включается в цикл трн- карбоновых кислот в условиях, когда расще- пление жиров н углеводов соответствую- щим образом сбалансировано. Теперь уже ясна молекулярная основа изречения, что жиры сгориют в ллимени углеродов. Включе- ние ацетил-СоА в цикл зависит от доступно- сти оксалоацетата для образования цитрата.
Однако, если расщепление жиров преобладает, судьба ацетил-СоА изменяется. Объясняется это тем, что в отсутствие углеводов нли при нарушении их использования концентрация оксалоацетата снижается. В случае голодания нли диабета оксалоапетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может конденсироваться с ацетил-СоА. В таких условиях путь метаболизма ацетил-СоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и о-3-гидроксибутирата, Ацетоапетат, и-3-гндроксибутират и ацетон часто называют кеглоновыми телами.
Ацетоацстат образуется из ацетил-СоА в три стадии (рис. 17.6). Две молекулы ацетил-СоА конденсируются с обраюванием ацетоацетил-СоА. Эта реакция, катаянзнруемая тиолазой, представляет собою обращение тиолизной стадии в окислении жирных кислот. Ацетоацетил-СоА реагирует палее с апетнл-СоА и Н,О, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА и СоА. Неблагоприятное равновесие в образовании ацетоапетил-ССА компенсируется благоприятным равновесием этой последней реакции, обусловленным гидролнзом тиоэфирной связи.
3-гидрокси-3-метилглутарил- СоА затем расщепляется на ацетил-СоА и ацетоацетат. Суммарная реакция этих пре- 17. Обмен жирных кислот вращений имеет следующий вид: 2 Ацетил-СоА + Н,О— — Ацетоацетат + 2СоА + Н'. Прн восстановлении ацетоацетата в митохондриальном матрнксе образуется 3-гндроксибутират. Отношение гидроксибутирата к ацетоацетату зависит от отношения [1чАОН1г[ХАСЭ' ) в митохондриях, Ацетоацетат претерпевает также медленное спонтанное декарбоксилированне в ацетон.
У людей с высоким содержанием ацетоацетата в крови в выдыхаемом воздухе может ощущаться запах ацетона. 17.13. Ацетоацетат — основное топливо в некоторых тканях Основным местом образования ацетоацетата н 3-гндроксибутнрата служит печень. Из митохондрий печени эти соединения днффундируют и кровь н переносятся к периферическим тканям. Еще несколько лет назад считалосьч что кетоновые тела-это продукты расщепления, не имеющие существенного физиологического значения. Исследования Георга Кэхнлла (Оеогйе Са)гй1) н других показали, однако, что эти производные ацетил-СоА играют важную роль в энергетическом обмене.
Ацетоацетат и 3-гидроксибутират в норме выполняют роль дыхательного топлива и являюпкя количественно важными источникими энергии. Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют ацетоацетат, а не глюкозу. В противоположность этому глюкоза является главным топливом для мозга у лнц, получающих обильную сбалансированную пишу.
Тем не менее при голодании н диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата. В условиях длительного голодания 75;„' потребности мозга в топливе удовлетворяется за счет ацетоацетата. Ацетоацетат может быть активирован путем переноса СоА с сукцииил-СоА в реакции, каталнзируемой специфической СоА- трансферазой.
Ацетоацетил-СоА далее расщепляется тиолазой с образованием двух молекул ацетил-СоА, которые могут затем включиться в цикл трикарбоновых кислот. Печень может снабжать ацетоацетатом другие органы, поскольку в ней отсутствует специфическая СоА-трансфераза. Часть П. Генерирование 148 и хранение энергии Ацвтовцвтвт Сукципип СоА Сукцнпвт Ацвтовцвтпп.Соа оА 2 Ацвтпп СпА Использоваоие ацетоацетата в качестве топлива. Ацетоацетат может превратиться в две молекулы ацетил-СоА, которые затем включаются в цикл трнкарбоновых кислот. Рнс. 17.7.
Ацетоацетит можно рассматривить кик водористворимую тринснортируемую фирму ацетильных компонентов. Жирные кислоты высвобождаются жировой тканью н превращаются в ацетнльные компоненты печенью, которая затем экспортирует их в вндс ацетоацетата. Как и можно было предвидеть, ацетоацетат играет и регуляторную роль. Высокое содержиние ацетоацетати в крови означает изобилие ацетильных компонентов и приводит к снижению скорости липолиза в жировой ткани. 17.14. Животные неснособпы превращать жирные кислоты н глюкозу Важно отметить, что животные неспособны ггреврагцать жирные кислоты в глюкозу.
Ацетил-СоА не может превратиться в организме животных в пнруват нли оксалоацетат. Два углеролных атома ацетильной группы ацетнл-СоА включаются в цикл трнкарбоновых кислот, но два атома углерода покидают этот цикл в ходе реакций декарбокснлирования, катализнруемых нзоцитрат-дегидрогеназой и а-оксоглутарат-дегндрогеназой. Следовательно, оксалоацетат регенерируется, но не образуется заново прн окислении ацетильного компонента ацетнл- СоА в цикле трикарбоновых кислот. В отличие от животных растения обладают двумя дополнительными ферментами, обусловливающими их способность к превращению углеродных атомов ацетил-СоА в глюкозу 1см. задачу 6 на стр.
159). о о !( о НзС вЂ” С вЂ” 5 — СоА + АТР + НСΠ— + С вЂ” СН вЂ” С вЂ” Я вЂ” СоА + АОР + Р, + Н О Аиетяп Сея СО, Биотин-фермент + Ацетил-СоА Малонил-СоА + + Биотин-фермент. ьто нСО, .АОР 1 Р; м,ми~ соя Маяонипч.'еА !7. Обмен жирных кислот !49 17Л5. Синтез и распад жирных кислот идут различными путями Путь синтеза жирных кислот — это отнюдь не обращение пути их расщепления. Он представляет собою новую последовательность реакций, что служит еше одним примером различий путей синтеза и раси)еплеыия в биологических системах. Рассмотрим некоторые важные особенности пути биосинтеза жирных кислот. 1. Синтез происходит в цитозоле в отличие от распада, который протекает в митохондриальном матриксе.
2. Промежуточные продукты синтеза жирных кислот ковалентно связаны с сульфгидрильными группами. ацилпереяосяи)его белка (АПБ), тогда как промежуточные продукты расщепления жирных кислот связаны с коферментом А. 3. Многие ферменты синтеза жирных кислот у высших организмов организованы в мультифермептный комплекс, называемый синтетазой жирных кислое. В противоположность им ферменты, катализирующие расщепление жирных кислот, повидимому, не склонны к ассоциации.
4. Растущая цепь жирной кислоты удлиняется путем последовательного присоединения деухуглеродных компонентов, происходящих из ацетил-СоА. Активированным донором двухуглеродных компонентов на стадии элонгации служит махания-АПБ. Реакция элонгации запускается высвобождением СО,. 5, Роль восстановителя при синтезе жирной кислоты выполняет )цАОРН. б. Элонгация под действием комплекса сиитетазы жирных кислот останавливается на этапе образования пальмитата (С„). Дальнейшая элонгация н введение двойных свяжй осуществляются другими ферментными системами.
Рис. !7.8. Последовательность реакций, катализируемых ацетил- СоА — иарбоксилазой. 17.16. Образование малонилкофермеита А— решающий шаг в синтезе жирных кислот Обнаруженная Сэли Уейкил (ба!1)з %ак1!) потребность в бикарбонате для биосинтеза жирных кислот оказалась ключом к раскрытию механизма этого процесса. Действительно, синтез жирных кислот начинается с карбоксилирования ацетил-СоА в малонил-СоА. Эта необратимая реакция представляет собою решающий этап в сшзтезе жирных кислот. Синтез малонил-СоА катализируется ацетил-СоА — карбокснлазой, содержащей в качестве простетической группы биотин. Карбоксильная группа биотина ковалентно присоединяется к е-аминогруппе остатка лизина, как это имеет место в пируваткарбоксилазе (разд.
!5.15). Еше одно общее свойство ацетил-СоА — карбоксилазы и пируваткарбоксилазы заключается в том, что карбоксилирование ацетил-СоА происходит в две стадии, Сначала за счет АТР образуется в качестве промежуточного продукта карбоксибиотин. Активированная СОз-группа в составе этого промежуточного продукта затем переносится на ацетил-СоА с образованием малонил-СоА. Биотин — фермент + АТР + НСО, СОз - Биотин — фермент + АОР + + Р,, Связывание субстратов с ферментом и освобождение продуктов происходят со специфической последовательностью (рис. 17.8). Ацетил-СоА — карбоксилаза представляет Рис. 17.9. Схема, показывающая предполагаемое перемещение биотиновой простетической группы от места, гдс она присоединяе~ карбоксильную группу от НСО,, к месту, где она отдает зту группу ацетил- СоА.
У эукариот ацетил-СоА — карбоксилаза сущсствуез в виде лишенного ферментативной активности протомера (450 кДа) или в виде активного нитевидного полимера (рис. 17.10). Их взаимопреврашснис регулируется аллосгсрически, как и следовало ожидать, поскольку ацегил-СоА †карбоксилаза катализирует первый решающий этап в синтезе жирных кислот. Ключевым аллостерическим активатором глунсит цитрат, Рис. 17 10. пример механизма реакции по типу «пингпонга», ко~да освобождение одного или более продуктов реакции происходит до того, как все субстраты будут связаны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
