Биохимия 1 (1984) (1128709), страница 47
Текст из файла (страница 47)
Концентрация ряда других факторов, обеспечивающих самые начальные этапы свертывания, еше ниже. Кроме того, эти факторы крайне лабильны. В силу указанных причин плодотворным оказался другой подход, а именно исследование больных с нарушением свертывания крови. Наиболее известное заболевание такого типа — гемофилия. Это нарушение сеертывающей способности крови передается по наследству как сцепленный с полом рецессивный признак. Женшины, гетерозиготные по этому признаку, передают дефектный ген потомству, причем само носительство де- фектного гена проходит бессимптомно.
Известным кондуктором гемофилии была королева Виктория, передавшая дефектный ген в монархические семьи Пруссии, Испании и России (рис. 8.36). Царевич Алексей родился в 1904 г. Он был единственным наследником в царской династии, правившей Россией с ХЧП в. К тому времени, когда родился царевич, у царя Николая П и императрицы Александры, внучки королевы Виктории, были четыре здоровые дочери.
Уже через б недель после рождения царевича его отец отметил в дневнике: «Нынче утром без всякой видимой причины у маленького Алексея кровоточил пупок. Кровь шла с небольшими перерывами до самого вечераж Признаки болезни усилились, когда Алексей начал ползать и ходить; на руках и на но~ах у него стали появляться большие вспухшие синяки. Кровополтеки становились все крупнее, однако врачи были бессильны и не могли облегчить состояния больного. Отчаявшаяся императрица обратилась тогда к Распутшгу, имевшему репутацию исцелителя.
Никто в истории не имел меньшего представления о молекулярных основах гемофилии, и никто в истории не получил большего дохода от нее. В течение многих лет Распутин обладал огромным влиянием при русском дворе„так как императрица слепо верила в его способность исцелять. Как мог состояться брак между Николаем и Александрой, если уже было известно, что ее брат, племянники и дядя страдают гемофилией? Еще в 1873 г, франпузский врач Гранлндье (Огапд(д(ег) рекомендовал, «чтобы все члены семьи больного с кровоточивостью воздерживались от брака». Более того, на наследственную природу этого заболевания еще в 1803 г.
указывал Джон Отто (3. Оцо): «Около 70 или 80 лет тому назад женщина по фамилии Смит (Бш!г(з) поселилась поблизости от Плнмута, графство НьюГемпшир, и передала своему потомству следующую идиосинкразию... Удивительным образом только у мужчин возникало это странное заболевание, причем не все мужчины в семье были подвержены ему... Хотя женшины не болели, однако они были способны передавать болезнь своим сыновьям.» Как писал Дж.
Халдейн (На!!бане), «царствующие особы тщательно ограждены от столкновения с неприятной реальностью... Гемофилия царевича Алексея была симптомом полного непонимания реальности царствуннцим домом». 8.26. Внутренний механизм свертываяии крови При гемофилии нарушен внутренний механизм свертывания крови (рис. 8.37)-белок, называемый антигемофильным фактором (фактор ЧП1), либо совсем отсутствует, либо его активность резко снижена. Этот белок, лействуя вместе с фактором ! Х„(протеолитическим ферментом), активирует фактор Х. Сам антигемофильный фактор является не ферментом, а белком-модификатором. Любопытна история открытия фактора 1Х.
Мальчик по имени Стефен Кристмас (Б. СЬг!згшаз) страдал нарушением свертывания крови, клинически не отличимым от классической гемофилии ни по симптоматике, ни по типу наследования. Как н при гемофилии, время свертывания его крови„помещенной в стеклянную пробирку, бьшо увеличено. Попробовали смешать его кровь с кровью больного гемофилией и с удивлением обнаружили, что время свертывания смешанной крови оказалось почти на уровне нормы. Отсюда со всей очевнлностью следовало, что, несмотря на идентичность клинической картины заболеваний, молекулярные дефекты у Стефена Кристмаса и больного ьемофилией различны. У двух этих больных отсутствовали различные факторы свертывания, поскольку в противном случае плазма их крови была бы не способна к взаимной комплементации.
Так был открыт новый фактор, обозначенный как фактор 1Х, или кристмас-фактор. Вообще тест на комллгт«нтаиию является иодежиыи методам исследования, нозаоляюи(им определить, одни и те лсе или розные компоненты отсутствуют в двух сравни«аежых неактивных сигтельак. Ценность этого метода состоит в том, что он дает возможность пронумеровать отдельные компоненты системы еше до гого, как удается их выделить и получить в очищенном виде. Тест на комплементацию широко используется в генетических исследованиях вирусов и бактерий.
Кристмас-фактор отделен двумя этапами от пусковой реакции внутреннего механизма свертывания. Пусковым моментом этой последовательности реакций служит кон- 8. Активация ирофермеитов 173 Виктория, королева вкглииская Фри ии гер 1Ч Ввпьдвиар Прусский геирих Прусский Царевич Алексей (Россия) Руперт Рнс. 8.36. хп Х1 1Х Рис.
8.37. Генеалогия гемофилии в монархических семьях Европы. На схеме указаны все дети королевы Виктории и выборочно-внуки и правнуки. Лица женского пола обозначены кружками, мужского — квадратами; больные гемофилией показаны красным. (81егп С., Ргшс(р)ы оГ Ншпап Степе!(сз, Зп) ег)., %.Н. Егеегпап апб Со., Соруг(8)з1 1973.) такт фактора ХП с аномальной для крови поверхностью. Активированный в результате этого контакта фактор ХП, вместе с калликреином и кинииом превращает фактор Х1 в активную форму — фактор Х1„, который и свою очередь активирует кристмасс-фактор (1Х).
На всех этих этапах активации проферменты превращаются в активные ферменты. 8.27. Внешний механизм свертывания крови Внешний механизм свертывания, как и внутренний, в конечном итоге приводит к активации фактора Х. Внешний механизм (рис. 8.38) относительно прост. При повре- Часть 1 174 Конформацня и динамика жлении кровеносно~ о сосуда высвобождается так называемый пжапевой факгпор липопротеиновой природы. Комплекс тканевого фактора и фактора ЧП катализирует активацию фактора Х. Тканевой фактор функционирует как белок-модификатор, поскольку в его отсутствие фактор ЧП лишен активности.
Таким образом, в процессе свертывания крови участвует по крайней мере 3 белка- модификатора: фактор Ч, фактор ЧП1 и тканевой фактор. Внутренний механизм свертывания крови. Неактивные формы факторов свертывания показаны красным, активированные — желтым. Активированные факторы катализируют активацию следующих. бврг- Гонсало Испаиский Альфонс Испанский Фуи«ция активиой формы Фактор Механизм Активируют фактор Х) Внутренний То ие Ткаиевой фактор Прокоивертип (факгор ЧП) Внешний Общий 175 8.28. Контроль свертывания крови! пробле- ма, требующая внимания Вполне очевидно, что свертывание крови должно регулироваться очень точно.
Грань между геморрагией и тенленцией к тром- бообразованию елва уловима. Образование Таблица К 2 Факторы свсртываввя крови Факюр Хпгемаиа (фактор ХП) Калликреии К ипил Прелществеииик плазмеипого трпмбо- пластипа (ППТ) (фактор Х1) Кристмас-факюр (фактор !Х) Аитигемофильпый фактор (фактор У!П) Фактор Стюарта (фактор Х) Акцслсрии (фактор Ч) Протромбии (фактор и) Фибриищсп (фактор 1) Фибрин.стабилизирующий фактор (фак. тор ХП!) кровяного сгустка должно происходить очень быстро, но при этом лишь в пределах поврежденного участка сосуда. Почему же этот процесс включает столько этапов? Почему существуют внутренний и внешний механизмы и как они связаны между собой? Какие механизмы ограничивают процесс тромбообразования участком повреждения? Эти вопросы интересны не только сами по себе, но и в связи с практическими задачами предупреждения и лечения сердечно- сосудистых заболеваний.
Существенную роль в регуляции тромбообразования играет лабильность активированных факторов свертывания. Их продолжительность жизни очень короткая, поскольку они быстро разводятся в кровотоке, удаляются из кровеносного русла печенью, расшепляуотся протеиназамн, инактнвнруются специфическими ингибиторами. Наиболее важную роль среди специфических ннгибиторов играет апптширпмбин П1, белок плазмы, инактивируюший тромбин путем образования с ним стабильного комплекса. По-видимому„этот комплекс сходен со стабильным комплексом ацил — фермент, образованным трипсином и его ннгибитором из поджелудочной железы (разу(. 8.!2), Антитромбин 111 ингибируе( также факторы свертывания 1Х„, Х, н Х1,. Ингибнтор- Активируег фактор (Х Оба иеобхолимы лля активации фактора Х Ак'гивирует фактор и Стимулирует вктивапига факгора П Активирует фибриищен (фвятор Ц ОБРАЗУЕТ ФИБРИИОВЫй СГУСТОК Стабилизирует сгусток путем пбразоваиия поперечных связей в фибриие 8.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
