Lenindzher Основы биохимии т.2 (1128696), страница 80
Текст из файла (страница 80)
Желательно, чтобы нормальный фермент был получен от человека; если же используется фермент другого биологического вида, необходимо убедиться в его иммунологической совместимости с организмом больного. Кроме того, фермент должен быть введен таким образом, чтобы он попал в лизосомы именно тех клеток, в которых проявляется генетическое нарушение. Еще один подход, описанный в гл. 30, состоит в том, что в хромосомы клеток„вырабатывающих дефектный фермент, встраивается нормальный активный ген, ответственный эа синтез данного фермента, стем чтобы клетки, исходя из информации.
содержащейся в введенном гене, могли синтезиронать нормальный активный фермент и обеспечивать его включение в лиэосомы. 21.!6. Холестерол и другие стернины также синтезируются нз двухуглеродных предшественников Холестерол — это не только важный компонент некоторых клеточных мембран (разд. 12.10) и липопротеинов плазмы крови (разд. 12.8), но и предшественник многих других биологически важных стероидов — желчных кислот и различных стероидных гормонов. Так же как и длинноцепочечные жирные кислоты, холестерол синтезируется из ацетил-СоА, однако в этом случае ацетильные группы соединяются друг с другом иначе.
Этот вывод был сделан на основе результатов экспериментов, в которых животным скармливали ацетат, меченный радиоактивным углеродом (т~С) по метильной группе, и ацетат, меченный тем же изотопом по карбоксильной группе. Из тканей животных, в пищу которых добавляли меченые мо- ЧАСТЪ и. БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ лекулы этих двух типов, был выделен меченый холесгерол. Путем его последователъного расщепления при помощи известных химических реакций были получены характерные продуя)ы. Определение радиоактивности этих продуктов позволило установить места локализации в молекуле холестерола атомов углерода, происходжцих из метильных и карбоксильных групп.
Результаты этих пионерских экспериментов„проведенных Конрадом Блоком, Робертом Вудвордом и другими исследователями, показаны на рис. 21-23. Полученная информация послужила ключом для выяснения последовательности ферментативиъ)х ре- С Нз — С ООН с :С~ С~ ае~-а-"с-' акций в процессе биосинтеза холестерола, протекающего в несколько этапов (рис. 21-24). На первом этапе в результате трех приведенных ниже реакций образуется мевалоновал кислота (рис.
21-25): Ацетил-СоА + Тиолаза + Ацетил-СоА — ' — Ацетоацепи-СоА + СоА Ацетоацетил-СоА + + Аце -СоА + НΠ—— -+ 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА + +СоА+Н+ 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА + + 2)ч(АПРН + 2Н+ Гндрокснметилглутарил-ьоА — редухтвза Мевалонат + СоА + 2)ч)А)3Р" В ходе последующих реакпий, составляющих второй этап биосинтеза хо- лестерола, к мевалонату присоединяются три фосфатные группы, после чего фосфорилированнъгй мевалонат теряет карбоксильную группу н два атома водорода; в результате получается гьзизопентенилпирофосфат(рис.
21-26)-активированная форма изопреновой единиЧы (разд. 10.13). Шесть изопентенильных групп затем объединяются, теряя свои пирофосфатные группы, и образуют углеводород сивален (рис. 21-27), состоящий из 30 атомов углерода, 24 из которых соединены в цепочку, а остальные б входят в состав метилъных боковых групп. Впервые сквален был выделен из печени акул (рода 54иа!ив). Рис.
2)-23. Происхождение атомов углерода в молекуле холестеролв. установленное в жспериментах с использованием ацетата, меченного радиоактивнылг углеродом по метильной )выделен серым цветом) и «арбоксильной (вылелен красным цветом) группам. На третьем этапе биосинтеза холестерола происходит серия сложных ферментативных реакций, в результате которых линейная молекула сквалена превращается в циклическое соединение ланостерол, содержащее четыре типичных для стероидов конденсированных кольца (рис. 21-24). В холе четвертой (заключителъной) серии реакций ланостерол превращается в холестерол.
За расшифровку этого необычного биосинтетического пути, наиболее сложного из всех известных, американец Конрад Блок, немец Феодор Линен и англичанин Джон Корнфорт были в 19б1 г. удостоены Нобелевской премии. Регуляция биосинтеза холесгерола— это также очень сложный процесс. Лимитирующей стадией служит реакпия на раннем этапе биосинтеза холестерола †превращен гьщроксиметилглутарил-СоА в мевалонат (рис. 21-25).
Эту реакцию катализнрует сложный регуляторный фермент — гидроксиметилглутарил-Сел — редуитата, активность которого в зависимости от условий мо- ГЛ. 2!. БИОСИНТЕЗ ЛИПИДОВ 3 Апетил.С«А сн, с — сн, С Сн 1 СН Оври зкляггрсфасфвт Сн, сн, Т' СН вЂ” Π— Р— Π— Р— О ! 1 1 СН, сгь снсн,сн сн с СН, н сн, сн СНг ! С вЂ” Снь с)Н, Геракилпирсфссфвт сн, сн, л СН,— Π— Р— Π— Р— О 1 1 1 Снь Спг ! снсн,сн,сн,сн СН ! З.фосфа! 5-вирофасфа ! мввалсвят сн, с — сн. сн, О О НС вЂ” Π— Р— Π— Р— О дз-Нзасеатеяхл- ехрофасфат руется также концентрацией специфического белка-переносчика спзеролое; этот белок связывает нерастворимые в воде промежуточные продукты био синтеза н таким образом делает их более доступными для последующих ферментативных реакций.
Скорость биосинтеза холестерола зависит не только от содержания в тканях холесгерола и других стероидов; она меняется также при голодании, в зависимости от режима питания и прн образовании злокачественных опухолей. Биосинтез холестерола ингибируется специфическими холестеролсодержашими липопротеинами плазмы при их связывании с соответствуюшими рецепторами на поверхности клеток. Нарушение регуляции биосинтеза холестерола — один из факторов, влняюших на патологический процесс атерогенеза, Рис. 21-24, Этапы биосиитеза холестерола.
Из трех обаедииившихся молекул ацетил.СоА аб- разуетая мевалоиат, фосфорилироеаиие кото- рого привалит к абразоваиига 3-фосфо-5-лиро- фасфамевалошцв, При отщеплеиии от него СОз и фосфата полутаетая Ьз-нзапеитеиилпи- рафосфат. В результате последоввтельиого объедииеиия шести молекул б'-изапеитеиилпя- рофаефатв происхацит формираваиие линейно- го углеводорода сквалеиа, который затем цик- лизуется, образуя лаиастерол, прсврашшопшй- са в халестврап жег менаться на два порядка.
Этот фер- мент ингибируетгл конечным продуктом данного биосннтетического пути — холе- стеролом, а также мевалонатом. Гидрок- симетнлглутарил-СОА — редуктаза лока- лизуется в зндоплаэматическом ретику- луме; она может находиться как в фосфорилированном (неактивном), так и в нефосфорнлированном (активном) со- стоянии. Биосинтез холестерола регулн- 1 СН,— С вЂ” ОН 1 СН, Н Меваасхат ! ! 1 иго 4Н, Осн, †с †о вЂ Р вЂ о° б. б ьСН,.
О- О- 6 — ~! О ф сн, ',, с СН н, сн,1 с! с с — сн, 1 сн, нс нс сн схем и у 'с н,с сн ЧАСТЬ П, БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ 2 СИРС Б — СоА 6 Ацстнл-С А 2Н" «2НАОР Гнгрокоил»гтилглутнрил- Г А ро»уктвза анАОР" СоА-БН СН,— зс — ОН И л г 4Н, з СН«ОН Ни«зо«з Ы«м ' за «Рзек1 т СОО- Зз Р".ф фа «.з'з сн. оСН, — С вЂ” Π— Р— О 1 о О О. СН.— О--Р— а-Р— О. 1 1 О О „+ зоб 1 'ОЬ-О--Р— О лтз ! ЛЛР б!Ф!!б с-сзц СН, О- О СН вЂ” О--Р— Π— Р— О 1 О О «ф сн.-с-он Сн, О О СН.--Π— Р— Π— Р— ОО О СН« С вЂ” СН» — С Б СоА 0 11 Ацнгоацетнз.соА Н«О г Б — Со А Гвлроконметилглутирим СоА-еннтншз Н« « СОА-Я» 2"гидрокгиСН,— С вЂ” СН З-метилглутарнз.
Сод ! С вЂ” Б — СоА О рно. 21-2б Образованна мевзлонатв из апетнл- ~ СоА. Пронглодвшне нэ ацетата »-й н 2-й атомы углерода е молекуле мевалоната вы,зелены красным цветом. СН, С вЂ” СН 11 СН 1 СН, + СН, 1 С вЂ” СН, Сн СНз + СН, С вЂ” СНз 11 СН 1 СНз СН 1 СН 11 С вЂ” СНз 1 СН, СН, 1 СН 6 С вЂ” СНз 1 СНз +- СН 1 СН !! С вЂ” Снз СН рнс. 21-27.
Сквален. 20-углеродный нзопрено. ндный углевиород,-предоыстзенник лапок»к- рола н холестеролв. Изопреновые единицы раз- делены цветными пунктнрнымн линиями. Рнс. 21-26. Преврашенне мевалоната в Аз-нзо- пЕнтезшнпиробшсфат -шгпынро ванную бхзрму нзопреновой единицы. Шесть таких единиц, объеднннвшнсь, образуют сквален. гл. эь виосиитнз липидов в ходе которого в стенках артерий и артериол образуются «бляшки», богатые холестеролом и другими липидамн.
Образование таких «бляшек» может приводить к нарушеншо кровоснабжения различных органов, чаще всего от возникающего при этом недостатка кислорода страдают сердце и мозг (гл. 26). 21.17. Изепеитеннлпирофосфат служит предшественником многих жирорастнорнмьгх бнемолекул Голи игл юык кислот Сгероидные гормоны Вигаыин и Х олгаза рол 1 каучук Фигал Витамин А Вигамии и Иолипраналы Витав|ни К Каргниюиды О=Р— О- О 1 О=Р— О ! сг а КИ:юпоаггмил- пнрофогфаг Рас. 2Ь2В. Изапенгенилпирофасфаг — предшественник многочисленнык изопренаидныл соединений, в казарма изапреновые единицы (выведены красным цветом), соединнвсь друг с другом разаымн способами, образуют лииейюае или циклические структуры.
Образующийся из ацетил-СоА изопентенилпирофосфат представляет собой активированный предшественник, используемый для построения многих биологически важных молекул, содержащих изопреновые единицы (рис. 21-28). К ним относятся витамины А, Е и К, карот.ннонды, каучугд гуттаперча, фитольные боковые цепи хлорофилла (гл. 23), многие эфирные масла (такие, как душистые вещества, входящие в состав лимонного и эвкалиптового масел и мускуса), а так- же углеводороды, содержащиеся в ски- пидаре. Краткое содержание главы Длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты синтезируются нз ацетил- СоА цитоплазматнческим комплексом ферментов, к числу которых относится н ацилпереносящий белок (АПБ), содержащий в качестве простетической группы фосфопантегеин.
В молекуле 3-кегоацил- АПБ — синтаэы имеипся две существенные для ее каталитической активности — БН-группы, одна иэ которых принадлежит фосфопантетеину 1Фп), а другая-остатку цнстеина (Сух). АПБ функционирует как переносчик промежуточных продуктов синтеза жирных кислот. Образующийся из ацетил-СоА ацетил-8-Суз-АПБ реагирует с малонил-8- АПБ, образовавшимся из малонил-СоА, в результате чего получается ацетоацетил-Я-АПБ и выделяется СО,. Вслед эа этим происходит восстановление ацетоацетил-8-АПБ в 13-3-гидроксипроизводное, которое затем гндратируется до гпрянс-Лз-бутеноил-Б-АПБ; двойная связь в ацильной группе этого соединения восстанавливается и насыщается за счет ХАОРН с образованием бугирил-БАПБ. Далее к карбоксильному концу растущей цепи жирной кислоты последовательно присоединяются еще шесть молекул малонил-Я-АПБ и в результате получается пальмитонл-Б — -Суз-АПБ— конечный продукт реакций, катализируемых синтазным комплексом для образования жирных кислот.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
