Lenindzher Основы биохимии т.2 (1128696), страница 79
Текст из файла (страница 79)
Это обусловлено тем, что метильные группы в форме Б-аденоэилметионина. необходимые для такого синтеза, образуются из незаменимой аминокислоты метионина. При недостаточном содержании метионина в пище возможность метилвровання фосфатидилэтаноламина и других акцепторов метильных групп становится ограниченной. В этих условиях организм старается «спасти» и повторно использовать уже метилированный свободный холин. Фактически при недостатке метионина в рационе животных его можно хотя бы частично компенсировать за счет содержащегося в пище холина. Таким образом, в неко- ЧАСТЫ!. БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ торых случаях холин может служить дополнительным витамином (гл.
лз). Другие обнаруживаемые в мембранах фосфолипиды (табл. 21-2) — фосфаидедилсерин, фосфатидилинозитиол и кардиолииин (разд. 12.5) — образуются из диацилглицеролов и СОР-производных в реакциях, аналогичных описанным выше. Табтща 21-2. Основные мембранные лиииды, содержящиеся в животных клетках (см. гл. 12) Кврдиолипин Сфи нгомиелин Цереброзиды Гинглиозиды ?1.13. Полярные липиды ВстряиВВ1отся В клеттр1иые мембраны Полярные липиды, к числу которых относятся только что рассмотренные фосфоглицеролы, сфинголнпиды и гликолипиды, не запасаются в жировых клетках, а встраиваются в клеточные мембраны, причем в строго определенных соотношениях.
Фосфоглицеролы, сиитезируемые ферментами зндоплазматического ретикулума, встраиваются в основном в лнпцдный бислой ретикулума. Общая площадь знцоплазматического ретикулума особенно велика в клетках печени и поджелудочной железы. Мембраны эндопдазматического ретикулума служат предшественниками мембран аппарата Гольджи. От аппарата Гольджи цостоянио отшнуровываются мембранные пузырьки, в которых продукты секреции транспортируются к плазматической мембране (рис. 21-19).
Эти пузырьки часто сливаются с плвзматической мембраной. Фосфоглицеролы могут переноситься из зндоплазматического ретикулума в митохондрии также при помощи транспортных белков. Таким образом, в клетке существует поток вновь синтезированных полярных липидов, направленный к различным типам клеточных мембран.
Фосфвтндидхолин Фосфатндипэтинолпмнн Фосфатидилсерин Фосфитидидинозитод Ряс. 21-1К Молекулы различных полярных ли- нялое после завершения их синтезе встряивя- ютс» в липядиый биспой кяеточных мембран в опредеденнык соотношениях. Осповняя ьзвсся полярных хипидов встряввяется в бисяой мем- бран эндопдязьзятического ретикупумя.
Эти яи- пилы поступяют затем пссяедовятельно в мем- бряпы аппарата Гольдин, секреторные пузырь- ки н пяязмятическую мембряиу. При помошя спепнфнческих бепковяипнды зндопяязмятяче- ското ретикувумя переносятся через питозояь и встраиваются в мнтохоидривльные мембря- ны. Путь мембрхипых днпидов показан крас- ным пестом. 21 14. Генетические дефекты липидного обмена Все полярные липиды в мембранах постоянно обновляются в процессе метаболизма; при нормальных условиях в клетке устанавливается динамическое стационарное состояние, при котором скорость синтеза липидов равна скорости их распада.
Расщепление липидов катализируется гидролитическими ферментами. способными расщеплять строго определенные ковалентные связи. Например, расщепление фосфатидилхолина, главного мембранного липида, происходит при помощи нескольких разных фосфолипаз. Способ их действия показан на рис. 21-20. Метаболизм мембранных сфинголипидов, к которым относятся сфингомиелин, цереброзиды и ганглиозиды (равд. 12.6), особенно подвержен нарушениям, обусловленным генетическими дефектами гл, зь ииосинтиз липидов Н Фосфопипааа Л, ! Н вЂ” С вЂ” Π— С вЂ” Рм Фосфопипааа Дэ н — — о — с — и с сн !! ~ Н С вЂ” Π— Р— Π— СНясНэы — СНэ н! 10(н 'сн Фос ропнпиаа С Рис. 2Ь20. Места действия фосфолнпяз на фосфатиднлколнн.
К, и яэ -длинноцепочечные остатки жирныл кислот. ферментов, участвующих в их деградации. При этом сфннголипиды илн продукты их частичного распада накапливаются в тканях в больших количествах, поскольку синтез сфннтолипидов протекает нормально, а их расщепление нарушено. Например, при такой редкой генетической аномалии, как болезнь Нимака-Пика, сфингомиелин накапливается в мозгу, селезенке и печени. Болезнь проявляется у детей уже вскоре после рождения н приводит к задержке умственного развития и смерти в раннем возрасте.
Причиной болезни Нимана — Пика является генетически обусловленное нарушение процесса расщепления сфингомиелина ферментом сфикгомиеликаэой, которая отшепляет фосфохолин от сфингомиелина (строение этих соединений изображено на рис. 12-1!).
Значительно чаще встречается болезкь Тел — Сакса, при которой иэ-эа отсутствия лизосомного фермента )ц-ацееилгексозаминидаэы, осуществляющего гидролиз специфической связи между остатками )ч)-ацетил-П-галахтоэамина и О-галактозы в полярной голове молекулы ганглиозида (рис. 21-21), в мозгу и селезенке накапливаются ганглиоэиды определенного типа.
Вследствие того что расщепление ганглиозндов прекращается на одном из промежуточных этапов, происходит накопление больших количеств частично расщеплыпплх ганглиозидов, что приводит в результате дегенеративных процессов в нервной системе к задержке умственного развития, слепоте и смерти в раннем возрасте (рис. 21-22). Если считать по отношению ко всему населению в целом, то болезнь Тея — Сакса — явление редкое (1 случай на 300000 рождений), олнако орели евреев апженаэи (выходцев из Центральной Европы), которые составляют 90гг всего еврейского населения Америки, ее частота очень высока (1 случай на 3600 новорожденных); каждый 28-й еврей ашкенази является носителем рецесснвного дефектного гена. Если дефектный ген имеется у обоих ро- к-апетил-О- галэктозамна Эта снять уаомаляется К-аяетилгемпэамяаяда эой с обраэоаекием ган гляо1ил» си О-гаяактозе О-тапком Сфннго (аа я кислота Ганглнсэяа Снз Рс звы.
Геетиче йдф р Г е тея — Сакса. В результате нормального расщепления гмклиознда Омэ под дейстаием лизосомного фермента К-еэвтилгексозамннидазы образуется Х-ацетиэьп-гвлактоэамин и ганглнозид Омз. При болезни тея — Сакса этот фермент поврежден Н поэтому я лизосомат, глалным образом а клепал мозга, накаплаиается ганглиозид Оыз. ЧАСТЫЕ БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ Звболевхнне Аномальный фермент Болезнь Фабри Ганглиоэидоз Синдром Херлерв Болезнь Гоше Болезнь Краббе Маннозндоэ Болезнь Ниывна — Пика Болезнь Тея -Сакса Болезнь накопления гликогеиа (.~нпы 1, П и 111) )Ч-вцетилгексозвыинндвэв Сы. табл. 20-3 Ряс. 2|-22. А Годовалый ребенок с болезнью Тея-Сексе.
Уже началось порвжеине мозге, вслед зв которым нвступит слепота Лишь ие. многие лети е этим заболеванием доживвют ло пати лет. Б. Электронная микрофотогрв- фия части пораженной клетки мозга, нв кото- рой видны аномальные скопления гяиглиозп- лов в лизоспмях. дителей, вероятность прояилення болезни Тея — Сакса у петей сильно возрастает. Из-за необратимого характера заболевания, приводящего к тяжелой инвалидности, важное значение приобретает генетическое консультирование супругов. Разработаны тесты, позволяющие выявлять наличие рецессивного гена у буду|цнх родителей. Носителей этого гена можно выявить, определив активность гексозамннидазы А в культурах фибробластов, получениьгх путем биопсии кожи.
Генетический статус плода можно также установить, определив активность фермента в клетках, полученных из амниотической жидкости. Метод исслеловання образцов амниотнческой жидкости называется амииог)еигнеэом. 21.15. Существуют многочисленные лнзосомные болезни Болезни Тея — Сакса„Нимана — Пика и многие другие генетические заболевания, при которых происходит неполное расщепление сфинголнпидов и протеогликанов, носят общее название лизосомных болезней (табл. 21-3). Они назы- Таблица 2|лй Некоторые лизосомные болезни Большинство лизосомных болезней обусловлено аномалиями ферментов, участвующих в пщролизе или расщеплении сложньж липидов, гликогенв, гликопротеинов и протеогликвнов Тригексозилцер- вмид-галактоэнлгидролаэв )3-Гелвктозидвзв а-1 нлуронидвзв Глюкоцереброзидазв Гвлвктотилперамид — )3-гвлвктозилгидролаза н-Мвиноэилаэв Сфингомиелинвзв ваются так потому, что многие этапы ферментативной деградации сфинтолнпндов и протеогликанов протекают в лиэосомах — окруженных мембраной мелких цнтоплаэматических пузырьках, в которых происходит переваривание некоторых клеточных компонентов.
Лизосомы захватывают макромолекулы и не- Гл, 2т. БиОсинтез липидОВ растворимые клеточные компоненты и расщепляют их при помотци гидролитических ферментов на более мелкие водорастворимые продукты, которые затем диффундируют в цитозоль, где подвергаются дальнейшему метаболизму. Лиэосомы содержат более 50 различных гидролитических ферментов. способных расщеплять липиды, мукополисахариды, гликоген и белки. Содержимое лизосом имеет слабокислую реакцию (рН около 5,5). При генетических нарушениях функций лизосомных ферментов неполностью расщепленные макромолекулы или нерастворимые липиды накапливаются в лизосомах, которые в результате настолько сильно разбухают и увеличиваются в размерах, что это приводит к нарушению нормального функционирования клеток.
При лиэосомных болезнях накопления, характеризующихся неполным расщеплением сфинголипидов, обычно наблюдается задержка умственного развития, так как по сравнению с другими тканями мозг особенно богат сфинголипцдами. Когда расщепление сфинголипидов прерывается, нормальная функция клеток мозга оказывается нарушенной. Еще одним примером лиэосомных болезней является синдром Хертера, или гаргоилизм; при этом заболевании затрагивается фермент, участвующий в расщеплении мукополисахаридной части некоторых протеогликанов (разд.
11.13), что приводит к накоплению продуктов их частичного распада. У детей с таким заболеванием сильно изменены черты лица, на коже образуются грубые складки с высоким содержанием протеогликанов, наблюдаются задержка умственного развития и слепота. Неизбежна смерть в раннем возрасте. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, в которых выясняегся возможность исправления генетической недостаточности лизосомных ферментов методами биохимической инженерии. Одна из главных задач, поставленных в этих исследованиях, состоит в том, чтобы найти способ замены дефектного фермента на нормальный, каталитически активный.
Например, в живых клетках, полученных от больных с синдромом Херлера, генетически дефектный фермент удается «исправить» в условиях тл ч(тго путем добавления активного фермента, выделенного из нормальных клеток. Однако не так-то просто ввести в организм больного нормальный фермент, который должен заменить дефектный.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
