Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 96
Текст из файла (страница 96)
Валиномнцин понигкает знергетическин барьер перехода конов калия с одной стороны мембраны на другую. Как н ферменты, шшниамицин действует в клтплитнчес«кх «оличесгвах 1аплоть до !О ' 1О ' моль)и), мношкратно регенсриругюь после выполнении сиосй функци . Валин мицин ии т «рко выраженный спеггифическин субстрат, а именно ион К ', причем проявляет по от«эшен ю к «гому субстрнту высочайшую селективносп боле» тою, прп сан«шва» н есубстр«тв» )ре сп р. рез е бр» * Э Я Сн(СН,)сгм Э н а С СНСН(СН)з б ер ц СН,СН лц молекулн вал номмцнна пр терпевает характерную для ферменте нндуцированную пою»яку (гпцпсед бн сшюй конформацми.
за. «лючаюп(тюсн в пере рнентаця ело:кяоэфнрны» «арбоннльных группнро юк нз полл»сына «неруду в поломенне *внутрь длв захвата кат онв. Наконец, алнномнцин обчадаег высо» й биологнческой активностью как внтнмнкроб ый агент. что поз алеет четкп контролировать е о поаеденнс.
да»логично еал номнцину ведут себ» н дсоснцепгмдные антбнотнки знннатнно он группы, открытые П. Плашнером в )947 . » оюграктернзоаанные в струк урном птношени М. М. Шемякнным и сатр. а !9б) г Меныпая эфбхктнан ст комплексообрвзовання адан»ем слу ае связана с более открытой структур н комшмкса больше» доступ постыл нона для растворителя. Однако эгог недссз» ок мшкет в су цествснной степени компенсироваться тем, что ноны Шелпчныи мечвлюв снос бны в таком случае переноснться через ембрану в анде «сэндвнчей нлн стопок» (рнс. 323), где сгюгношенне макроцикл катион равно 2, ) нл 3 2 (рнс 324).
СНАМ О ОЭ гб .,ЭН Ь щ егк . е бр Сгруктурэ комплексов эким»тип» с К ' была выпснена Д. Данит цемссотр. (вкрнсталш) н М. М. Шемякиным сестр (ар гетнере) в 1969, э бр»воление межмолекулярнык оэндв чеи стопок в иеполярнмх средак и в процессе транспорта срез мембраны олио значно Л «атан на осноне структурнык н «негическик Ла ык. г ( ), г . г (а) „ г г ( ) Другую э»сотную группу нонофоров, открьцую практически оЛноаременна с депсипеппгдамн.
предо валяют макротетрюнды группы нонактина. Сцнмние этик макроцнкяическнк лактонов бьшо установлено швеицврскнм сследователем В. Прелогом с сотр, в 1962 г., Д. Двннтцем н др.в !967 с на основе рентгенографнческнк данных нинон»на структура кристаллического комплекса нана тина с К' В «алиевом комплекс» ноиактина форма цепи молекулы антибиотик» ннпоминает бороздку теннисного мяча, а гюсемь О-етомов сложнозфнрнык н простыл зф»рнык группирож к расположены в вершниак куба н связывают ион зэ счет ион-днпольнык вчэнмоцей.
станы. Существенно, что манротетралиды являются наиболее селектпвными переносчиквыи ддл ионов нммонн» (НП, ). Позднее была открыта новая ннтереснвн гругага антнбно нковнонафоров, с держащих неземкну 'ую полмэфирную цепь; мвиболее известнымн среди иих являются моненснн, нншрицнн, ант 6 ютнк А-537 н кальцнмицнн !кнтибиотнк А-23197).
Некоторые из этих эптибмотиков, например моненснн, с лек тнвио связывают ноны щелочных металлов, в частности иатрнй. Однакп особую популярнпсть они получили как пер«носчнкн ионов Са ' н по масштабам нспгльэования а сслецованияк мембран приблнжккпсл к валнномнцпну. Квк устэновлено с помощмо рентгеноструктурного анализа, в камялексвк с ионами молекулы полиэймрнык антибиотиков обволакиваю связываемый ион. удерзкнвап его за счет ион-дипольнмх нзвммодейстанй с простыми эфирными группировками.
Падко собр»зива «онйюрмация «мгнбноснка нередко сгабнлнзируетс» водородной связмо мегкду груповми, расооло кеиными на противоположных концак цепи; в случм: С» ' в Ур '.л ор н с '-;. 'сй» . н~-- '~,:,,: "' н,,с 'мм М'' ему .аз~аж бно ог с . Ьр связьпынии обычна участвуют щю молекулы соогветствующю о амтнбнотнка, образующие «сэгювичн Иа рнсумке изображены структуры Иа ' -«омплекса моненсмиа (а), Ай ' -комплекс» ингерицниа (О) (Л. ()гедир»уф, 19бй — )гуд!), Ог' '.«омплекса нальцими пина (е) (М. Чана». 1976).
гв 1» (Ц зр (в )те!) ч Важмпн особенностью полиэфирных ионофоро явлнетс» наличие в их молекуле карбонсильной группы, которая ионнзуегс» в процессе комплексообратпщния. Поэтому. отличие от поло!кительно э»ряженных «омплексо» депсипептидов н нвкеинов (нвнрнмер. юлиномнциноК ), «омплексы полиэфирных внтибнотико», «ак првмщо, электроиейтральны. Отсюда и нх различное поведение прп инзуцнруемпм нми транспорте ионов через биологические и искусственные мембраны' он практически не зависит от мембранною потенциала. Исследовнние ионофороа нв прттпл енин длительного периода был!, по существу, центральным направлением мембранологии н в вето щее ре продолжает развнватьс». Значительный вклад в зту обюсть вщсли теарещчес «не рвбщы Дж.
Зйзе имя«и н П. Лойтера, кинетические исследоаанм» З. Греллв, создание новик ионпфпрных молекул В, О!мохом и лругие работы. ианоферы — тончайшие инструменты изученм» пропессов транс!юрта ново» через искуссвенные и биологические мембраны. В эгон связи модин отысти ь, ч о в ьис ояшее креня в «и ии, «иыическовтехнологиннмедицин широ о и успешно прнмеияютси синтет чшм е молекулярные «лову н» для немов и дру их полярник агентов, которые и построены и фу киномир>ют на основе тек хе принннпов, что ионофоры Среди н х нинболее звесгн по изфиры, и и «храуи»-эфиры (К. Педсрссн. 1997) ур с:ор гоз бр Соединении эгон гила селю т нп связывают ионы металлов, и ны «ивонн», ам нокисюты т п., если а«он пплиэфир об вдает нсиыметрнчес«и строением.
т с является хиральныи, он способен избирительно связывать 1.- и и В формы соотштс вука«их соелине ний (В. Пролог, Д. Крам, !973 1975) эвз (аи (д эи (г 1929> Неыеныпнй интерес представляют предлодснные Ж.. й). Ленам криптанды (и! (и нк комплексы . «р птаты (б) ), ко орью ыо>>п быть сконсгрунрова ы лля чбираттльногп связы«ения самых разнообразны низкоыоле улнрных веществ и ионна Пиклог)олям)мры н «ринг»яды в настоящее врем» эффс щщ,о используются в практике дл» поренода сален мггдчлаа в арганн. чсскую фазу, создания ион-селсктиаиык электродов, в гомогеииом катализе, дл» «влечении редких металло», раздежнин нзотопоа н т. п. Эта направлен е получило развитие н к СССР (А.
В. Богаз.- сьий), В био аг ческик мембранак ионофпрный тип трансгюрта пока не обнаружен; сообщения о ю»делении из мнтокондрмн н друг х мембраннык с стем «прнр)дных ноипфоров ие п лучили подтаержплння. В то же время быстро накапл кается бж ьшпй фактическии материал, свидетелыгэующнй о том, что Л. я переноса ионов и »еще та через мембраны клетка »спою зует раэличнощ типа каналы Впераме сушест звание ион-промздюцнх мембранных каналов было постулироаано еще в 40 — 50.к год«к нагнете столетия при изучении проблемы прокеденин нервного импульса (А. Ходы»»и, сд Ф. Хаксли).
Позднее получ ла раснро» концепция биолшмческнк насоса«и обеспечив«юшнх акгивиын транспорт ионов через гщазматичсскую мембрану плетки. Принцип пер:нос» неществ и ионов через селект»нные каналы бнщюгнческих мембран хороню согласовмеался с данными теории н кинетнческ ми зксперимен ами. Все более выкидным от»нов лс» факт, что роль канало« в мембранак «ыполняют сложные белковые «омплсксы, однаю х выделение и с руктурное изучение представило знач цельную проблему. ртэо) Антибиотики-каналообразователи Пар«деленный прогресс в понимании того, какай мо)кет быть молекулярнл» ор~ан зацин трансме браннык каналов,с»»таис изу чением антибиотиков-каналообрнзомгтешй) среди них наиболее и«мстим грзмнцидин А, амфотернцнн В, «ла опции. Антиб отикн грамицидино он группы бьшн открыты Р.
Дюба в 1939 г., строение основ»иго нредставител» этот семейсгш. грамицидина А, устанпелено Р. Сардл сспм и В. Внгкопом а 1905 Как оказалось, «нтибиотик «»ляется лн ейным псих«лекапепгидом с блокированными »лицевыми группами н черелующимнся С- и О-конф гурацикм а~гн окпп«очных оститкоа. ~б ггфф ч г тд !',;гд~.:, ° .ЛН зфйн",,.б Прос грамот«сынов строе не грамнцклнн» А, х рошп согласую. ще л гос .б юфунц нр а е бране в анде «аналообраюватсля, было предчп;кено в (97! — (972 гг. незла«само П.
Уррн (США! н П Н. Рамачандраном (В«дня!. Со ласно н« МОДЕЛ . Дас МОЛЕКУЛЫ ГРаМНЦПДННВ А В «О фОРМаЦНН Л, юел«Р«ЛН Образую лнмер молока к голо е» (см. так:кс с. 1(71. В такой «пнформацнн молекулы грамнцнднн А образуют своеобразный палый цилиндр, в котором все СО и НН группы гмптнд. НОй ЦЕПН СОСДНЛЕНЫ ВНУ Р«- Н МЕГКМОЛЕКУЛЛРНЫМН ОДОРОДПЫМИ сан«ямы. л д г в Хотв по своим параметрам структура «ороою солт етствует ол (нне лнондного бнслпл н удовлепюрнтельно пбынняет наблю( даемую зффектнвность н селектнагюсть ионною трлнсоОртв, тем не менее вопрос п «онформацнн грамнцндкна А в мембран» требовал олнозначнык доказательств. В этой связы заслуживал внимани« После того ак В. Прсссманом было обнаружено ннлукцноннсе гынян е г рамнциднна А на ионный транспорт (К, На ', Н ' н др.
! через бнслопг секи« мембраны. С. Хладкн Д. Хе«дон в (976 г. пднозначнп уст«повял, чтп антнбкотнк фун цып«круст в мембране по прг нципу канала. пр'длил»ними в 1974 г. ех Блоутом и Б. Витым альтернатив ыи вариант пространственной уклад и молекулы границ«дина А, е «о т ром две молекулы антибиотика образуют двой ую спиралть б ояо с е бре 'т Как с и ас «южно счнта ь установленным, и в расс орах, н в мембране грамицндин А участвует в сл «ном конформаципнщ ра ое, н наиболее ваяг ными компоне в которого ивляютсв л о- двутяжевые спиральные дн еры.
Д аметр осенен полости «ак од отяжевмх. так и лвутлжсемк спирал й около 9.3 нм. т. е. дп звточе лле »вел(мнн» ионов мешлгюа, а длина днмера ( 3 им( близка 'олщине уг.те одаролион зоны липиднош бисл в. По-вини м му. оба типа »«маров способны пбразовыють и н-проводящие «анальь Отмыт м, что производительность однночиопз «впала рв мнцидина А весьма высока, до 1О' ионов в секунду, то значительно пр«вышагт соптаетствующии показатель для антибис«иков-перенос. ч ков ( (О' ионов в секунду).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
