Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 36
Текст из файла (страница 36)
Реакция активируется полисакариламн клеточных стсгюк микроорганнзмоа и начннветсп с создания на мембране «эмиле са активированжво СЗ «ощюнента (СЗЫ с фактором 8 По- следи и расшепляетск фактором О, по приводит к образованию «льтериатнвнай СЗ-конзертазы СЗЬВЬ, которая стабилизируется присос«и>минем пропердии* Р.
Доба«шине к этому комплексу лополнительнык ЗЗЬ «омпонентои дает С5-ко эертвзу альтсрнатив>юго пути СЗЬ, ВЬР. Как н в классическом пути, образоеввшаясн С5-кон»арта»а активирует пятый ьомпоиент комплеь>ента, ответственный за сборку мембрмю-атакующего «омплекса. Меканиз цитолитического перстни» комплемента окончатель. ио ен>е не устано«леи. Однако известно, что образующийся комплекс «недряется в пццх>фобную зону е брани и его компоненты формирунп н >ми воронку диа стром около !О нм.
Зто прнвошм к >ирушению целостности мембраны: выходу из «летки ноно», ннзкомолекулярнмк «о поненто» цнтоплэзмы. Белков, поступлению в клетху волы и т. и., то а «онечном счете приводит к ее гибели н разрушению. Процесс настолько эффективен; что иост»генис одного комплекса для разрушения клетки.
Необходимым условием для пре>юг»ращения разрушнтельносо действия «омнлемента на собственмый организм является >юлиане эффективиык механизме» пбратной регуляции. Существует деа ос«о»нюх меха>шз а такси ре>уляцнн, Первый .. за счет действии ряде ннгибнторнык белкоа, которые связыщился с эктивирпванными омпонентамн «омпл» нта н блокируют нх дальигйшее деиствие. Такие ингибиторы иьиютсв.
например, лля С! и СЗЬ. Вто|юй мелвин« оснонаи н» нестабильности неиоторых комыонеито» «аскада, а частности Сэ. Бн « ес вя роль бе ов Ба р о> и В настоящее время ода«юг«елки все белки снеге ы «омплемензв ве!велены в чисто аиц и ок рвкт рико»аны, установлена полная гюрвична» структур» миши« из югк. Впераме работы пп изученюо структуры ов комплеь был проведены лабораторн» и Р. Портера (Великобритания) н 1'.
фз«(США). В структурном от«о енин детально изучен фактор С!, фун«ционирующая л ула которого содержит одну С!ц. две С1г и дее С)з субь. дигмцы, сааза«еще некощлентно. Белок С10 во многи» огношенняк уникален. Его молекула состоит из трек типо» близких па природе полнпептидиык пепси (А, В и С) с м лекулярной массон 23 500 каждая В структуре «аждой цепи можно выделить короткий Н-концевой фрагмент, С-«оицеаан глобулярный участпк н достаточно пгот» енный оллагчноподобный рвион. Молекула Шц содерл нт «своем составе большое число остатков гидрокснлизина и гнлроксипролнна, а также угле»оды '(глюкозу н сап»кто«у).
А- и В-цепи свнзаны моллу собой дисульфндной связью, лакализованипй в Н-конце»и« фрагмемтак, и неко»ало тмо «занмодействуют с С-шпыо. При щом ик вытянутые части образуют ед ую трс спиральную структуру. подобную тои, «оторва арактерне для колл«ген», тогда ьак С-концевые иеколлвгеновые фрак«инты образуют елиную лобулярную гаси Образованные аким способом отру ур л ! у д мт«иг вч я щ ° «озни«- новения днсульфиднон .вязи между М-концевыми фрагментами С-цепей. Нативная молекула С!0, имеющая молекулярную массу окола 4(0000, состоит из т)м такнк димероа, саязаннык исков»лент«ими аз»им»де«станами еждч «оллагеноаыми частями цепей. Вне не такая г олекулв напоми аетбуксттюльпанов (рис.)26). Необычна» структура С10-ю мпоиент» «омплементв объяс «ется «вракгеро выполияемык и функции.
Глобулярные области ответственны за связывание с Рс-фрагментамн иммуноглгбулиноа. причем дл» активации «аккада необколи о, чтобы произошло свя вы«вине с у астием как минимум двук головок». Структурное разнообразие н по нфункципизлыюсть карактериь н ллн других комлшмнтов комплементе. Естеьтвеш о, то в навци о пас можс". представлять известную угрозу и дл» организма лози«ив. Однако в норме анти- тело фиьсируе «омплемент только н» чужероднык «л г к бе ды )з(едиаторы иммунного ответа Интерфероны. В середине 30-к годе было установлено, па заражение гкнвотного каки« лабо прусом защищает еш от последующего зврагкения другим вирусам; зпг «влепи» Получило иаз а е вирусной интерференции.
Однако потребовалась почти мтеерть века, прежд чем был выделен в индивидуальном со стоянии «гент, ответстасгмый зв зто зелени». В 1957 к енглинские ученые А. Аизскс н 20 Линденман впервые обнару или белок, пролуцируемым гервгкениы и вирусом клетками, и назвали зтог белок н герфероном. Интерфероны — - протиаоаирусныеа~ент уннеерсальногоде*сг«ия.
Они активны прогна любык «прусов, но, как правило, облв данг ниловой спец«фи ~ностью — «вгкдо у виду л и»огни» свой. стаен ской интерферон. Как сейчас установлено, интер)ю(югш зто с«меиство белел», каждый со специфическии спе ром дейст. 5 о а ащз рам бел оз -и -ш -10 юб асс Оа тес тес тп тс! пк стс Ос бес яа ста 636 сто ыс »ТАТ*! 5 ТЕ И 5 -! -! ИТ-А1-11-!А-11-( 5 ! * 10 трс Ам тсб Атс тя тсг с.б бы тбт ОАт стб сст сзб рсс сАс Абс стс сбт АА 3»6 Ту -! -Ыг-3!е.е»5-5 -! -Яу-Суз"А О С -Р С1 ТК .»3 -5 .С 61у.А -У 5- 70 30 Абб ЯС Пб А1А ПС СЩ 6СА См 516 66 Асх АТС 1О ССТ ТТС 1СС 152 Об Мб ИС 00-63*.Ы: П -! -! -Я -Я -ШС-0М-Мр-и -Ы.Р Н»5 .СУА-! -!УА.МО- 40 50 ААА Сю ОАС ТП ЫА ПС СЫ Иб Сзб Иб ТП ИТ СОС МС Иб ПС Схб Мб Ш СМ А 0-Н! -МР.И 61У.(Ь .и 61 6! .51 .и -А Р-6(У-М 61;й Е.ЗЫ-С» . ОА-И- 50 36 яс Атс тп ся сто схг иа яб Атс сы сы Асс пс мт сто пс Або Аск мб Рс ы -и -5 -т 1-! -нн-я -н и и 51 я ть .
и и. (е .н 5 «.ть !» Мр тсз тсг бп Аст ты иб иб Асс сто стб см МА гп тес Ап ам сп мс иб ис 5-И-и-ТЬ-1361 "Я-и-С С "Я "Су-И5-(Ь-611-А.Я-ОТ- 300 Пб СТО МТ бм Пб бм бщ 306 Яб АТА ОИ бю 63Т бщ Яб ОВ Рб АСТ ССС Пб А.б -Мрк -Я -и -«ш 3*1-П -61-63-31-013-1 1-Я -61 -1Ь -Р -! -Н 3- 320 1»3 АА1 ОТО ИС ТСС АТС СТО ОСТ 6Т» Мб АМ ИС П С СМ АОА АТС АО СП ТА 1 Сгб АИ М -Т 1-А р-5 -П ! АТ -Т 1-Су -Су -Ту Н -61 -А 0-П -ТЬ ! -Ту -! 1Ю 1Ы 656 РЖ Ам ТЫ Абс Сп Т61 ЫС ТОС Из ОП ЯС 663 ОИ зм АТС АТО МА ТСС Т1С 6! -Су "Сур-1»т и -Р О-су*-А1 -т р-я т 1-1 1-А 5-АТ -63 -и шт-! б-и -Ры- Р . !27.
А д у ш ИО !Ы 1СТ Т1А ТСА АМ АП ПТ См бм АЗА ПА АЫ Ыб Ам РА ОК И 1С 5 -!з ы -щ -!и-Рь -я -и -3 Р-! -вру т-су 61 -ту зия. Существуют лейкоиит»рные. или а.ингерфераны, фнбраблзстиие, илн р-ннтерфе роны, и, на»пнем иммунные, нли у. ннтерфер нь!. Структуре ннтерфер нпв бьшв установлена в канве 70.к — начвм 80 » шдав. Ыз прн!юднык источников зги белки выделяются в «есьмз неболыю я количеств»х, что затрудняло определение нх »мииокнслутник последовбтельнпстей традианоннымн методами белкоасй химии.
(Маээл~сж что интерф рани предстзвлиют собой небольшие белки с молекулярной массой около 17 500. Существенного прогресса удзлось добиться нз основе анализе саатветсгвую. щнк генон н срезы» н» полученных резульиРтав с денными по частичной струкчуре белки». Определение структуры гена белке, лля котарога не била данных об аыиТюкислотной последов»телыюстн, погребов»ла рвзработки снепибльиого подхода.
Этз задач» былв успешнО реАаенэ «панским ученым Т. Тэннгучи н» примере б-интерферона. Ппзднщ в лэборвтории Ч. Бзйсмвнв'(Швейпдрия1 была выяснена структуре гена а-ннтерферонз, » структур» самого белка впервые определена Бж. Шзйвели (СШЛА. На рисунке 127 приведена поаледааэтельность шн» а-ннтерфераиз человека и выведены»я из нее структуре белка, сод»рук»щего 160 аминокислотник сот»тков. Следует отметить, что у а»!лага идэ и а с о - рфр (,у ю индию!Орзличнык сея»в О ннгерфе(юнов!, сани или несколько й-интерфмропо» н всегда адин у.игперферон. БольшинствО интерфераиав О-чнп» имеют Тиглнкаэнлировзнные пептндние неон.
тогда кзк 0- н 1-иигерферогез явяюатся гликапротеинэ н. Кэк следует нэ нуклеотнд. Бе пептнды ной последе «тел ности, на на мльном этапе синтезируется вредшестшнвнк ннгерфе)юнв, солерл аший сигнаеьнми пептнц нз 23 эминокислотных остатков; последний отвюпляетс» в результате процессннга прн секреции белка. В- и у-Иншрфероны также синге зируются в анде предшественников (у человека б-интерферов содержит )бб а ниокнслотныз остатков, в у-нмтерфером — )43 эстет а) п- и 5-Интерфе)юны представляют со(юй типичные глобуларные белки (солср канне и .пир»льни структур составляет 40--75,' !. В и-интерферонак обнаружены лде днсульфндные севан. Иеханнзм бмокогнчес«ого действи» нитерфе(юна е общи чертах вы» нен. Инп.рфероны смнтезируютсе н секретнруяпс» пдвнми клетками н проявляют саой эффект, воздейстзуя нз другие «летки, в этом отношении они полобнн гормонам.
Общая схема бнологическша дейст мя ннтерфэрона представлена «а рис)и е )28 Связываясь с клеточными ренвпшре и, интерфероны н«Оуцнруют синтез паук ферментое — 2',5'-олнгоаденилэтсннтетазы н протеин имззы, вероятгю, за счет инициации транскрипции со«хм ветстзующнх генов. Оба образующихся фермента прзяелиют свою активность в присутсгеии даухцепочечны» РИК, а именно такие РНК являютс» щюдуктами ре»ляквцин ноги« а«руша или садер- П р Ы фер «в виру 2',5* а аде«план» (нз »ТР), которые эктнвирувгт «летпчную рнбонуклеазу!! втором ферментфосфорнлнруетфэктармннцнац и трансля ции (Р2.
Конечным результатом зтн«процессов является ингибирование бносингезэ белка н размыв« «нн» «яруса в инфицирован. нои «летке, а затем ее лнзнс. Доказана, что существуют и альщрнатнвные механизмы действия нитерферонов (ннвктнаацня тРНК, вмешатсльстго е про«яссы метилировання н т, п.). Интсрфероиы — мызные протнвовирусные агенты. Онн ео «се возрастающем масштабе нсиалшукпся а медицинской практи«е дла ле «нмя вирус ык заболеваний, та як, «ак гепатит, энцефалит, бешенство, герпес и т. п. Имеются достато пю абжнова в ые даные об зффективгюстн ряда ннтсрфероиов против иекоторык форм рака.
Интерфе)юиы «ействуют в весьма неболыоик дозах при м стнпм илн внутрнмышечнвм прнмене нн! прн зто в ряде слу аев у пациеитое отмечается некоторое повышение температуры. В миро. эой практике е настоящее время ивкаплнваетс» гк больши' о ыт нспользоаа ия интерферомо» при самых различных зеболееання, это числе прн эпидемиях гриппа, аде новнрус ж ннг)мкцяях и т. и, Прнмечашльно, что описаны слу щи эффективно о использпвання интерферонов для борьбы с вирусами не только ссльскохозийстееявык животных, гю н многнк культурнык рэстегмй. широкому примен нню ннтерферо ов а медицинск я практике полгое врем рег я аоеал сут тви и ы чадов ик получения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
