Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Метод Т. Курциуса пахолит широиое применение в синтезе пептмдок ( Х вЂ” НН вЂ” СН вЂ” СОУ ет, 'и й имс й Х вЂ” НН вЂ” СН вЂ” СРНН вЂ” НН. ь' ! Х вЂ” НН вЂ” СН вЂ” СΠ— НН вЂ” НН вЂ” Х, О ! й М ! Х..— НН СН вЂ” СН вЂ” СΠ— У н,м — сн — сот Х вЂ” НН вЂ” СН--С Н М Н РН т,п„.погтэ Гидратиды получаются либо прямым гиаразииолизом эфироп зэши«мииых амиипкмслот илм пептидов, либо из заши цепких щдразмдоа ( — СО-НН.-НН -Х вЂ”, — СО .НН НН.
Впс и т. д!. Перепад а изиды осуцыстчлвпся обрэботгго» вщиым раствором нитряз» патрии к кислой среце прк 5'С или действием изоамичиитритп или трет.бугилиитри а при 20 'С в органическом рэстеорителе (мадификацмя Холили и Рулпигера, (УО(!. Азиды можае получать и иепосредстеенио из НООС-произиодиых с помощью ДпфЕИМЛфоефойппаэпда (ЧзРО(ОС„Нг(и ПРИМЕПаЕМОГО В аЧЕСтэс коиденсируюшего а!сита (е частности, лли получения циклопептиапщ. 140 Азидный метод не свободен т целое ютков Основна побочна — — — реакции — перегруппировке Кур!муса Бег поп» дьг й — МН-СО-ЧН- К' тО н;о я — с 1й — м с О) —" — й — мн — сΠ— мм-.. в и.
Н,м он К вЂ” ММ вЂ” СΠ— Оз' Направление н степень протекании этой перегруппировки определяется отру !урон авила и условными реакции. Хотя ори азидной конденсации рацемизацин сведеьл к минимуму, ее нел зя ье угить ввзь, особенно прн блочном синюлиг в качестве осиеюнин река. мендуетсн использовать не тризтила ин., а Н-метнлморфолин нли Н-зтилдиизопрппиламин. Меюд ангилридов. Снмнегр нане нгндр Ры ациламинпкислот легко получвюгсн обработкой наследник дициклогекснлкарйоаииммдом (ДСС) илн зтоксивцетнленом„ например. и осе (З.— ММ вЂ” СМ вЂ” СО) О -н,о в Х вЂ” МН вЂ” СН вЂ” СООМ При реа ц н с амннокомпонеитом образуются пел!иди; й ( -Сн-сΠ— т Метод в послед ее вр.мн гпользуетсв в тверцофазном ннтезг ! ьь с. б5). Гюлее \мспрос раненным является применение смгюовныл онг др д ю.
в частности с производными угольной кислоты, ппгйчвемыз с помощью изпбутилклоркарбоиатв (Р. Воган, 1951). й 1 „,„, 1 х — мн-сн-В)($-сн-со-т .н 1В ОН -).СО -15"О, ЗО в и й 1 ! (х — м .— сн — сО) О н:м — сн — сΠ— т х — ьы — сн— й м-ы юезае н Х МН СН СОО .!.
)Вч Π— СОС) -!5'С, 1-3 й еэ Х вЂ” МН вЂ” СН вЂ” С ( Π— С Бы«грый ступенчатый метод сннтезэ пептидов с спользошн «м избытка смешанных внг щшдов нос т название ЙБМЛ-с ге К эшй группе методов моано отнести и синтез пептидов с при ценен ем в «вчестее конденсируюшего срепства 1-этокснкврбоиил-2-этпкси-1,2-диг дрокинплинк Перспективны така» см«шаи. ~.Х Х ! а —.сООн а — сО.— Π— сООсН, Н ОС,Н ! ~е — мщ С *Н,Π— СО "— САВ — д иые н др ды на асио е пронзвовных ацилоасифгмфония, получас мы» с помощью д ф нилфасбюрилхлор дв (С,НгО) РОС(, тетра этила рофосфита (С НзО),РООРО (ОС,Н,) ияи дифенилфосфин лхлорип» [С,Н,) .РОС).
Основные побочные процессы при сполг.зевании это пбразпюние )резанов лг оксазолонов и диспропорципнирован е, МетОд актинированных эфиров. Ср ди арильных актив роваиых зф ров наибол с гнироко используютс» и-нитрофеннлоны ОНР) (М. Вод»некии. 1Ч5Ы, 2,4-аииитрофеннлоеые. г .н трофеннлоэые и о-низротипфенилоные, 245.трнхлорфеи ловце ( ОТср), пентаклорфен ловце ( .Орср). Особо значекие приобрели недавно предложенные Л. Кишфзл)ди высо ореакципнноспгкобные пентвфгорфенилпвые эфиры ( ОР(р).
Ариловые эф ры этих типов получаются лбы но зсоотеетств)ющих ф полов с пом щью карбоииимида. В последние годы большое рсспрэсгран ние получилн акт ви. роынные эфиры на основе пронзвог ных мд(юксиламн а, премд всего Н гилрокс сукц н м диме эфиры, например: О О а г' д 1 Г )) пес Х вЂ” НН вЂ” СН вЂ” СООН - н — ОН . Х вЂ” НН вЂ” СН вЂ” СООН ьонз х — нм — снн — со пнэн К Зм гд (КНМЮ»г(ЛЮ Ю ЮРВ Разине дностью м тола вкт вироавннмх эфир в я яст::я анден анин с помоаию дицикло~с илкарболиимила а орисутсгви добавок п-нитрофенола, 1ч- лроксн укцинимидэ, 1-гнило бензотривзола (НОВ)1 илн и ишфт, рфеногаг ает е»том лучае исполшу т я твк иазываемыи Р.комплекс, состоящий из трех мох кул и нтабчор(ю ояв дной олсьул «ицнкм гзкснлг врбо. диимнла.
Специально мощно отметить конденсацию с помощью днцнклоге сия«арболннмил» и 1-галлом:нбензогрназслн, котора» позягмяет пплучать продукты амсакой стеиеии оптической чистоты, в том чисщ и в случае производным «исгндина (что обычно трудно )юсгигается Лругнмп методами). Кврбодннмидный метод. Д пиклогексилкарбоди ы л прслло» ен е Гй55 г. Дм.
Шинном и Г. Хессом пр синтезе пенициллине (см. с. 7?4). Переои стелнеи реакции является вктиннроанние карбоксильного омпонента путем образощн я ренан оииоспособного про званного О.ацил зомоч вини, 2 Я-Ым-СН вЂ” СО .~-С З-..ЩО.СН-СОН-СО-МН м ° Я г н ° ()що, я ( Произаолиое О-ецнлиэпмочеаини пренрапьзется в пептид непа средстеенно или через соотасщтиующнй снмметричиын ангидрид. Главным побочным процессом кзлнется О Н-ацнльный сдвиг, приеоднщии к получению нереакцнонноспособнык ообочныз продуктов — Н-ацнлизо оч аии, о-л я' ! — сн — сΠ— т, сО(нн — с н,бз я н,н — сн — со — г ! Х НН вЂ” СН— Х НН СН вЂ” СООН -(. ( Ъ вЂ” М С:.Н вЂ” С) 9 Х вЂ” НН вЂ” СН СΠ— Π— С чьн О-Ацилишмачеаиив способ»в перетру»лиро мватьс» в оке»эолов.
что тзкгке приводит к рвцемизвции <см. с. 144). Сг«тоз хи и»иске мод ф кадив 6 и в пепе дев О Ы вЂ” С,Ы гг ' в В.-.СΠ—.ыы ..СНВ:-С.-О--С К вЂ” С ~ " . <Ӧ́— ММ),СО '~ с <, ымс.м, О т<ти) — и с В ив»таящее время широко пр»мел»ются тэк иазываемме водорастворимм» «арбодиимиды: 1-зтил-(3-диметиламииопропил)-карболиимил. и-толуолсульфоиат(! -г<иклогексил-3-<у-мегилморфолииоэтил)-карбодиимидз и др.
снтсн,— н-с'=н — снтсн,--сн,- н<сн.). Поразитсльио, что в этом случае речь Шмт о еодпотиимающих рев ситек„успешио фуикциоиирующих и в»од»их растзпрак. Каррюксиаигиприаный метол. В !9»б г. Р. дирак» пред»олив испольшвать для иаир»зле»кого сицтеза певтмдоа в иодиой среде н.кврбоксиаигидриды <нсд, аипшридм дейке», оксазолидии. дмоиьо. Суть предломеииого им приема заключается в товием регулироввиии рН среды: «оидеисация Н-карбоксиаипгцрида с амииокислотой проводится при рН 102, ири попкислеиии осуществляется М-декарбо с»лиро»виве про зводиых каро»мика»ой кислоты, и з». тем ци»л реакций поеторяется <ииогдв та«ой прием пбозиачается как РН-весы»г.
Э им методом, в котором ностра ни цепи велщтн от С- к Н-копну, Р. Хиршман получил в сама длинные аептиднме фра менти Б белка рнбо унлеазы (см. с. 191). Б гк пот~к~ам ! ..: , 1 н, ! .н.,и сн-'4~~-сн — фф сн соон " .. л. Рвцемизапия. т. е. голиан нл» частичная потеря оптической нстотм одного ил более амииокислотнмх осзвт пв, нвлнется левкой п бочной рщкцней в пептидном синтезе, наклвдмваюшей л естк е пцзан ченин нв ембор защитных групп и методов «онценсаци . Рацемизания приводит к образоыиню оптически неодю ролик продуктов, разделение пторих по и ре уд.щненюг цепи резко ослов:няется и превращаетс» в практически непсушествим)ю зв. на чу, Реакция рп(смирина протекает по двум механизмам.
1) че( ез образование у (аН) -оксазолоиов (часто назмщем их а злак тонам» ) нли 2) чер:з енолнзацню: О а С С и" 1! ( 1 "— ) $ — «*ч Π— С О С ОН и ш-о й х — и — с=с и ОН н н 2) Х вЂ” И вЂ” СН вЂ” С. епо и О==С...С. О 1 н,и — сн-ооон оос — ин — сн — йщ)йр сн — соо н гп.о -со. ез 1 Н.м — СН вЂ” (С(фф. СН вЂ” СООН ООС вЂ” ИН вЂ” СН вЂ” $фф — СН вЂ” фиг — СН вЂ” СОО .н го,о й общем случае степень инеер ии у и-утлероднпга атома (рацем зван ) определнется прир дои замес"ги слей Х, й. У, темпераурой и рН среды. Аминокислпты ик неа тиа рован ые про вводные заметно рацемизуютс» в снльнокнслой нлн шелпчнои с(мде, особенно пр нагрева» . А тиа рош пр заели о б под- вержены ра~нмишцни ак в процесге их по учения, тзк и в ходе амииолнза.
Особенно лег о рацем эукмс» про вводные пептидов, что осло ияет проведенио аонщ сац фраг ентов. Следует отметнтц что урсшноаы Н-зшцитиые «руппироекн аминокислот (в том ноле наиболее популярные й- и Нос-группы) облецают низкой склонностью к образошнию оксвэолаиов. Поэтому ступеичатыи синтез с использованном * их групп — один нз наиболее малелгных путеи эбежать рац миэаш и пр с нтеэ пептидов.
Синтез на полимерном носителе. Невидный «интел в классическом варианте сппряжен со значительным затратам труда и времени. С целью создания более муб)ективной мепшолоп(н Р. Меррифилд в 1963 г. предлоэк л те рлофазный метод синтеза пептидов. Иде» его состоит в эа реплен и растущей полнпептидной цепи на пол мерном нераствор мом носителе.
Пр атом значительно упрошаютса пперацнн выделения промежуточных ироду тоа, которые а . р цв ф р ра. ~ маете» проблеме нерастворимосзн пептидов и сваляются предпосьш для автоматизации процесса Определяющим фактором в твераофазном синтезе я»лясы» полиот» протекания всех х мческих р акций, «оторва досп гаетс» эа с ет применени» нзбыша «онденснруюшега агента и Ь-заг щшенной аминпкислпгы, отшляемых зьстракцней. Есыств нно, шбюр защ ~иыь группировок методов онленсации долл си обеспечить полное отсутствие раце.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
