Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 9)

Эта реакция не нашла, однако, применения в органической химии до тех пор, пока Штолль и Прелог в 1947 году не применили ее для синтеза карбоциклических соединений со средним (С₈-С₁₂) или большим размером цикла из диэфиров дикарбоновых кислот. Ацилоиновая конденсация является лучшим и наиболее надежным мето­дом синтеза циклических соединений, содержащих восемь и более атомов углерода в цикле. Диэфир дикарбоновой кислоты в кипящем ксилоле перемешивают с мелко диспергированным натрием в токе аргона для предотвращения окисления натрия и промежуточно образующихся анион-радикалов и дианионов. Для достижения удовлет­ворительных выходов ацилоинов требуется чрезвычайно эффективное перемешивание со скоростью 3000-10000 оборотов в минуту. Ацилои­новая конденсация не требует применения метода высоких разбавлений и дает прекрасные выходы макроциклических ацилоинов порядка 90-95% для циклов с пятнадцатью и большим числом атомов углеро­да. Даже для средних циклов выходы 2-оксикетонов редко бывают ниже 50%.

Для диэфиров низших карбоновых кислот с ацилоиновой конден­сацией конкурирует сложноэфирная конденсация Дикмана при обра­зовании пяти- и шестичленных циклов. Для ацилоиновой конденсации требуется по крайней мере четыре эквивалента натрия, тогда как циклизация по Дикману осуществляется под действием одного эквивалента натрия или образующегося из него алкоголята натрия. Проведение реакции в присутствии триметилхлорсилана полностью подавляет конденсацию Дикмана и приводит к образованию бис-(триметилсилильного) производного ендиола, которое после гидролиза превращается в ацилоин. Эта методика значительно расширила область применения и синтетические возможности ацилоиновой конденсации, поскольку образование бис(триметилсилильного) производного ен­диола предотвращает окисление ендиолята натрия - самой уязвимой стадии этой уникальной реакции. Это позволяет повысить выход ацилоинов С₈-С₁₂ и свести к минимуму побочные процессы. Такая модификация ацилоиновой конденсации стала в настоящее время общепринятой.

17.6. Сопряженное присоединение енолят-ионов по Михаэлю

Сопряженное присоединение енолят-ионов относится к числу наиболее важных в синтетическом отношении реакций нена­сыщенных карбонильных соединений. Впервые присоединение малонат-иона к эфиру коричной кислоты наблюдал в 1887 году А.Михаэль, поэтому этот тип присоединения нуклеофильных агентов называется реакцией Михаэля.

Первоначально реакцией Михаэля называли 1,4-присоединение енолят-ионов 1,3-дикарбонильных соединений к -ненасыщенным карбо­нильным соединениям:

Образующийся в результате 1,4-присоединения енолят-ион стабилизи­рован за счет делокализации заряда по кратной связи, тогда как продукт 1,2-присоединения не стабилизирован сопряжением. Отсюда следует, что продукт 1,4-присоединения термодинамически более ста­билен, чем изомерный ему продукт 1,2-присоединения.

В настоящее время область применения реакции Михаэля значительно расширилась благодаря енолят-ионам кетонов и енаминам в качестве нуклеофильных агентов («донор Михаэля») и различным ненасыщенным кетонам, аль­дегидам, сложным эфирам, нитрилам, нитросоединениям и сульфонам в качестве так называемых «акцепторов Михаэля».

В соответствии с принци­пом ЖМКО мягкие енолят-ионы 1,3-дикарбонильных соединений - малонового эфира; 1,3-кетоэфиров и 1,3-дикетонов (доноры Михаэля) присоединяются к енонам в 1,4-положение, т.е. увеличение мягкости нуклеофильного агента способствует сопряженному присоединению. Присоединение енолят-ионов 1,3-дикарбонильных соединений и кетонов проводится, как правило, в протонной среде - этаноле, который протонирует анионный аддукт с об­разованием конечного продукта сопряженного присоединения. В ка­честве основания обычно используют этилат натрия или третичный амин. Ниже приведены некоторые типичные примеры присоединения енолят-ионов к -ненаеыщенным кетонам, сложным эфирам и нитрилам.

Наиболее высокие выходы продуктов в реакции Михаэля наблюдаются при использовании енолят-ионов 1,3-дикарбонильных соединений в качестве нуклеофильных агентов и сильных акцепторов, таких как акрилонитрил CH₂=CHCN, нитроэтилен, содержащих относительно малореакционноспособную группировку. Во многих случаях с присое­динением по Михаэлю конкурируют реакции карбонил-метиленовой конденсации. Так, например, для -ненасыщенных альдегидов и кетонов присоединение малонового эфира или малононитрила по Михаэлю конкурирует с обычной конденсацией Кневенагеля. Присоединение енолят-ионов кетонов к -непредельным кетонам в спирте характеризуется не очень высокими выходами аддуктов, а применение сильных оснований или более жестких условий способствует только протеканию побочных реакций конденсации.

17.7. Аннелирование по Робинсону

Реакция Михаэля в сочетании с альдодьной конденсацией приме­нима для построения шестизвенного цикла, конденсированного с дру­гим циклом. Эта последовательность превращений, получившая название аннелирования¹ по Робинсону, играет исключительно важную роль в синтезе сложных полициклических соединений в ряду стероидов и терпеноидов.

Первая стадия этого процесса представляет собой обычное соп­ряженное присоединение по Михаэлю енолят-иона циклического кетона к ненасыщенному кетону. Образующийся при этом 1,5-дикетон далее подвергается внутримолекулярной альдольной конденсации, приводящей к построению шестичленного кольца ненасыщенного бициклического кегона, например:

В качестве превосходной иллюстрации практического использования аннелирования по Робинсону может служить ключевая стадия синтеза женского полового гормона эстрона:

Этот метод используется рядом фармацевтических фирм для промыш­ленного производства эстрона.

В качестве другого примера можно привести построение тетрациклической системы, родственной по структуре стероидным кетонам.

17.8. Реакции сопряженного присоединения с участием енаминов

В реакции сопряженного присоединения по Михаэлю в качестве ну-клеофильных агентов вместо енолят-ионов можно использовать енами­ны. Получение енаминов при взаимодействии кетонов со вторичными аминами было описано ранее в предыдущей главе. По своей электрон­ной конфигурации енамины изоэлектронны енолят-ионам.

Принимая во внимание эту аналогию, Дж.Сторк (1954 г.) расширил син­тетические возможности сопряженного присоединения Михаэля кнепредельным кетонам, заменив енолят-ионы на енамины в ка­честве нуклеофильных агентов. Реакция Сторка включает три стадии:

1) образование енамина из кетона и вторичного амина, катализируе­мое кислотой (см. гл. 16); 2) присоединение енамина к -енону; 3) гидролиз продукта присоединения до 1,5-дикетона.

Присоединение енаминов по Сторку выгодно отличается от присое­динения енолят-ионов в том отношении, что не требует катализа ос­нованием и происходит в совершенно нейтральных условиях. При выборе оптимального реагента сопряженного присоединения между енолят-ионами кетонов и енаминами предпочтение следует отдать енаминам, как более универсальному реагенту, сводящему к минимуму вклад по­бочных процессов конденсации карбонильных соединений. В качестве примера приведено присоединение енамина циклогексанона к метилвинилкетону (3-бутен-2-ону), приводящее к 1,5-дикетону.

Исходные енамины целесообразно получать при взаимодействии кетона и вторичного амина в присутствии TiCl₄ как кислоты Льюиса в очень мягких условиях.

Вместо -ненасыщенных кетонов в реакции Сторка могут быть использованы также -ненасыщенные сложные эфиры и нитрилы. Эти реакции открывают путь к синтезу эфиров и нитрилов 5-кетокислот.

Енамины подобно енолят-ионам подвергаются С-алкилированию и С-ацилированию по своему -углеродному атому.

Енамины в этих реакциях фактически выполняют роль синтетических эквивалентов енолят-ионов. Как уже было сказано ранее, этим тер­мином в современной органической химии объединяют два родственных класса соединений, взаимозаменяемых при реализации одного и того же химического превращения.

1 Амби (лат.) - дву

1 anula (лат.) - кольцо

Характеристики

Список файлов книги