А.В. Финкельштейн, О.Б. Птицын - Физика белка - Курс лекций с цветными и стереоскопическими иллюстрациями и задачами (1123404), страница 40
Текст из файла (страница 40)
На этом фрагменте отмечены уже найденные в природе структуры; остальные пока вакантнысчитается, что эволюция часто протекает путем амплификации генаи последующих мутаций его копий, так что одна копия этого гена до порыдо времени поддерживает «старую» функцию (и жизнь организма), а другаяили другие получают свободу мутировать в (случайных!) поисках такогоизменения, которое бы приспособило функцию белка к биологическойпотребности.
так, α-лактальбумин молока явно произошел из лизоцимапри возникновении млекопитающих. При этом известно, что обычносуществует лишь одна копия гена каждого мажорного белка (точнее, двеодинаковые — с учетом диплоидности), — но под давлением среды картина меняется: «почти летальная» доза яда может способствовать размножению копий гена, ответственного за элиминацию этого яда. А далее в деловступают случайные мутации этих копий — и отбор…Эволюции белков способствует их доменная структура. Известно,что гены доменов, как целое, могут кочевать из белка в белок, порой объ-196единяясь в разных сочетаниях с другими, порой разъединяясь: близкородственные домены часто наблюдаются в разных белках, а также по отдельности (примеры: кальций-связывающий домен калмодулина, парвальбумина и т. д.; разнообразные крендельные (kringle) домены; и т.
п.).По-видимому, таким перетасовкам генов способствует их интрон-экзоннаяструктура (в частности, это хорошо видно в иммуноглобулинах); однакогипотеза о том, что «модулем» перетасовки вообще является скорее экзон,чем целый домен, по всей видимости, не подтвердилась. А вот на второй вопрос — видим ли мы «макроскопическую» эволюцию пространственных структур белков, т.
е. усложнение структурыбелков с усложнением организма — следует, по всей видимости, ответитьотрицательно. Обзор белковых структур показывает, что одни и те же мотивы укладки цепи (в частности, изображенные на рис. 15-1) присутствуюти в высших организмах (многоклеточных и одноклеточных эукариотах),и в бактериях-прокариотах (хотя частота встречаемости наиболее «популярных» мотивов несколько отличается у эукариот, с одной стороны, и у прокариот — с другой).
то есть мы не наблюдаем у белков того их усложненияс усложнением организма, которое видим, например, на уровне устройстваклеток, хроматина и органелл — вплоть до рибосом (даже наоборот: мы видим, что наиболее простые по структуре фибриллярные белки более типичныдля высших организмов, чем для прокариот, в особенности археобактерий).Есть, правда, некие намеки на то, что белки и домены белков у эукариот чуть больше, чем белки прокариот, имеющие тот же мотив укладкицепи, но этот вопрос еще недостаточно выяснен.Есть, впрочем, и еще одно важное «макроскопическое» структурноеотличие — не касающееся, однако, мотивов укладки цепи. Белки эукариот,особенно многоклеточных, гораздо больше подвержены ко- и посттрансляционной химической модификации (типа гликозилирования, иодирования, и т.
д., и т. п.). При этом места модификации намечаются первичнойструктурой белка, а сама модификация производится специальными ферментами; причем часто проводится лишь частично — что ведет к возникновению разнообразия форм тех или иных белков, хотя обычно не меняетих активность. И еще — альтернативный сплайсинг, присущий эукариотам, также повышает разнообразие белков.Внутренний голос: И все же есть данные о том, что белки эукариотне только крупнее, но и «многодоменнее», чем белки прокариот (типичныйбелок эукариот состоит из четырех-пяти доменов, прокариот — из двух).Лектор: Это так. Однако, возможно, что общий вывод об укрупнении белков эукариот связан более с возникновением у высших организмов больших многодоменных «внешних» белков типа иммуноглобулина,197чем с изменением белков, связанных с внутренним хозяйством клетки.И еще надо сказать, что вопрос о «макроэволюции» мотивов укладок белковых цепей очень затруднен возможностью горизонтального переноса генов,в результате которого «новые» белки могут попадать в «старые» организмы.Внутренний голос: Я бы хотел вернуться к оставленному Вами в стороне «дрейфу» белковых структур, а также к вопросу об их происхождении.существует гипотеза, что «прыгающими элементами» при эволюции белковмогут быть не целые домены, а последовательности из ~10 остатков.
Ведьархитектуры белков, обладающих заметным сходством первичных структур,довольно часто отличаются лишь добавленным (или выброшенным, или переложенным в другое место глобулы) кусочком цепи. А так как этот кусочекчасто содержит α- или β-структуру, то явно родственные белковые доменыпорой относятся к разным мотивам укладки цепи. так что «дрейф» белковвключает и переходы от одного мотива к другому. А раз так — не возникли ли белки из ассоциатов таких мелких модулей?Лектор: Время от времени эти вопросы дискутируются вновь и вновь.Определенно ответить на них до сих пор не удалось. Обсуждаемые структурные модули столь малы, а их последовательсти столь широко варьируют,что доказать их родство невозможно.
достаточно сходны только короткиепоследовательности, связанные с определенными функциями (например —со связыванием гема). Однако сходство функциональных центров поройнаблюдается и тогда, когда они (как, например, центры катализа гидролиза)образованы далекими по цепи остатками в белках, абсолютно разных по мотиву укладки цепи.
В последнем же случае трудно говорить о «переносе»этих центров из одного белка в другой. так что, возвращаясь к локальнымфункциональным и структурным модулям: возможно, они переносятсяиз белка в белок; возможно, возникают в каждом семействе белков заново.точнее, однако, будет сказать, что на эти вопросы не удалось ответитьдля глобулярных белков. А вот последовательности фибриллярных белков, как о том уже не раз говорилось на лекциях, действительно, выглядяткак многократные повторы коротких фрагментов. И гипотеза о «модульном» происхождении фибриллярных белков выглядит вполне обоснованной — тем более, что повторяющиеся структурные модули таких белковчасто кодируются отдельными экзонами.Впрочем, есть все основания надеяться, что геномные и особенноструктурно-геномные программы, столь быстро прогрессирующие, дадутответ на все эти волнующие вопросы. Имея огромное упорядоченное досье белковых структур, мы можемтеперь задаться философскими вопросами: (1) В чем физическая причи-198на простоты и регулярности типичных мотивов укладки белковой цепи?и (2) Почему одни и те же мотивы встречаются в самых разных белках,и чем замечательны именно эти мотивы?В переводе на более научный язык мы хотим выяснить, какие мотивы укладки цепи выводятся из изученной нами физики белковых молекулкак наиболее вероятные, много ли их и совпадают ли они с теми мотивами,что наблюдаются в природных белках.
В поисках ответа мы исследуем прежде всего стабильность различных структур. такой подход — изучение в первую голову именно стабильности, а не хода процесса самоорганизации —оправдывается тем, что одни и те же пространственные структуры белковмогут быть получены в результате кинетически совсем разных процессов.Они получаются и in vivo (как в процессе биосинтеза белка на рибосоме, такв процессе транслокации — в более или менее развернутом виде — белкачерез мембрану), и in vitro, при сворачивании (ренатурации) целой белковойцепи из развернутого состояния.
Это значит, что детальная последовательность действий не играет решающей роли при сворачивании белка.Начнем с простого вопроса — почему существует слоевое строениеглобулярных белков, о котором мы говорили на прошлой лекции. Инымисловами — посмотрим, почему стабильность плотной глобулы требует,чтобы каркас белковой молекулы выглядел как компактная упаковка αи β-слоев, чтобы α- и β-участки шли от одного края глобулы до другогои чтобы нерегулярные участки не лежали внутри глобулы.В общем, мы об этом уже говорили.
тут все дело в водородных связях,которые стоят дорого, а потому все должны быть насыщены в стабильнойструктуре. доноры и акцепторы таких связей есть в пептидной группекаждого аминокислотного остатка. Насытиться они могут или водой,или при образовании вторичной структуры. Поэтому только вторичныеструктуры — а не нерегулярные петли — стабильной (если она хочет бытьтаковой) глобулы имеют право не контактировать с водой и лежать внутриглобулы. Элементы же, содержащие свободные (от внутримолекулярныхводородных связей) NH- и CO-группы, — петли, края β-листов и концыα-спиралей — должны быть на поверхности.Вытянутые α- и β-структурные участки должны, ради стабильностиглобулы, со всех сторон плотно окружать гидрофобное ядро, создаваемоебоковыми группами этих участков, и тем самым отделять его от воды.В то же время α-спирали и β-листы не могут смешиваться в одном слое —пропадут водородные связи края β-листа.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
