Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 73
Текст из файла (страница 73)
Вначале значительная деградация осуществляется пс типу протеолиза, вероятно, под действием протеииазы катепсина Р, которая обнаружена в хрящах различной локализации. Далее, протеогликаны могут либо подвергаться дальнейшей деградации лизосомальиыми протеиназами и гликозидазами хондроицитов или друтих близлежащих клеток„либо диффундировать из ткани в систему циркуляции. Лизосомы печени полностью разрушают хондроитинсульфат, вероятию, в результате последовательного действия сульфатпзы и нескольких гликозидаз.
Ключевой стадией в этих реакциях является удаление сульфата, так как сульфатнрованные олигосахариды не гидролизуются лизосомальными гликозидазами. Деградированные хондроитинсульфат и другие гликозаминогликаны экскретируются с мочой; размеры выделяемых фрагментов свидетельствуют о том, что они являются продуктамн частичного гидролиза гликозидазами.
Было установлено, что в организме взрослого человека за сутки распадается около 250 мг протеогликанов. Поскольку, однако, в моче обнаруживается только несколько миллиграммов частично деградированных гликозаминогликанов, глубокая деградация протеогликанов должна происходить в тканях. Сопоставление данных о времени полужизни хондроитиисульфата и результатов опытов с перфузируемой печенью позволило рассчитать, что печень может осуществить полную деградацию всего обновляемого хондроитинсульфата. Гиалуронидаза млекопитающих гидролизует ))-),4-гликозкдные связи между повторяющими дисахаридными единицами в гиалуроновой кислоте, при этом образуется тетрасахарид 01сБА 11 — «3) О!сЬ)Ас 11-~ 4) О!к))А (1-е 3) Ис)ЧАс который гидролизуется далее до моносахаридов под действием лизосомальных гликозидаз. Хондроитинсульфат также гидролизуется гиалуронидазой с образованием сходных тетрасахаридов.
Гиалуро- ЗК СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ ! 4зб нидазы бактерий и беспозвоночных имеют другую субстратную специфичность. Дополнительная информация об обмене и деградации протеогликанов была получена при изучении так называемых мукалолисахаридозов. Эти врожденные заболевания человека характеризуются избыточным накоплением и выделением олигосахаридных фрагментов протеогликанов вследствие недостатка одного или нескольких лизосомальиых ферментов. Эти болезни связаны прежде всего с нарушениями процесса деградации дерматансульфата нли гепарансульфата (или их обоих), которые накапливаются внутри лизосом. В некоторых случаях фрагменты этих веществ (по-видимому, после их частичного расщепления гиалуронидазой) находят в моче.
В табл. 38.5 перечислены ферменты, отсутствующие прн специфических мукополисахаридозах, а также указаны типы связей в протеогликанах, которые гидролизуются каждым из этих ферментов. Как и следовало ожидать, нередуцирующие терминальные фрагменты макромолекул, накапливающиеся в тканях больных, соответствуют субстратной специфичности фермента, недостаток которого характерен для этой болезни. В опытах ш чйго на культуре фибробластов, полученных от индивидуумов с соответствующим мукополисахаридозом, ненормальное накопление олигосахаридов может быть «исправлено» путем добавления к среде недостающего фермента.
Полагают, что ферменты захватываются фибробластами, поступают в лизосомы и восстанавливают катаболичсский путь. Захват фермента является высокоспецифичным и требует наличия маркера иа распознаваемом ферменте н соответствующего рецептора на поверхности фибробласта. Некоторые другие типы мукополисахаридозов, например синдром Моркьо, при котором нарушен гидролиз кератансульфата, исследованы еще недостаточно. При множественном недостатке сульфатаз наблюдается снижение активности по крайней мере шести сульфатаз, в том числе тех, которые перечислены в табл.
38.5. Природа дефекта неясна, но она, возможно, связана с недостатком какого-то неизвестного компонента, необходимого для действия сульфатаз. В задачу данной главы не входит освещение клинических проблем, связанных с мукополисахаридозами; можно лишь отметить, что в большинстве случаев при этих болезнях наблюдается разрушение кровеносных сосудов; в настоящее время они не поддаются лечению. Следует отметить, однако, что эти болезни могут быть диагностированы в период беременности путем определения активности соответствующих ферментов в клетках амниотической жидкости. Состав протеогликанов в клетках животных изменяется весьма закономерно в зависимости от возраста.
Так, концентрация кератансульфатов в тканях (которые содержат эти соединения) уве- 1Ч. ЖИДКАЯ СРВДА ОРГАНИЗМА 1496 Таблица 88.8 ферменты, птсутстзующне прн специфических мукопплнсахарндазах' ю180А — 0!сХ вЂ” 01сОА — 01сХАс— !' !' оно оно озо, ь180А — оа!ХАс — 01с11А — оа1ХАс— оно; оно. оно; дерматансульфат гепаринсульфат Гидролизуемвя Заболмюнне. обусловленное Отсутствующий Ферюхп связь отсутствием Еерюнгз 1 Синдром Хантераз 2 Синдром Хантера н Шейез 3 Синдром Морото — Ламп Идуронатсульфзтазз а-1.-Ндуронндаза Х-Ацетнлгалактозамннсульфа- таза Х-Ацетнл+гзлзктозимнннднза Р-Глюкуронпдазз Гелараи-Х-сульфатаза а-Глюкозаминндаза Х-Ацетнлглюкозамннсульфа- таза Неизвестно Мукополнсахарндоз Аз Синдром Сапфиллнпо, тнп А Неизвестно Х-Ацетнл-и-глюкоззмннндзза 9 Синдром Санфнллппо, тнн В з Приведена структуре частя последовательности прогеогликвиов, преервщеиия которых нзрушвютси прн рвссмзтрнввемых звболеввнняк; все свхврв имеют О-конюигурвцизь вв всключением идуроновей кислоты.
н твблнце врннсдены лизосомвльвые еерментьз которые гилролизуют свяви. пронумерованные в прнведеинык выше структурах, в также извив иия болезней, обусловленных отсутствием указанного фермента. б Нарушаемый в первую очередь квтзболнческпз путь связан с превращениями дср мзтви- и гепзрзнсульавтов. в В первую очередь нарушаются превращения дермвтзисулырвгв.
з В первую очередь нврушзюгся превращения гепврвнсулырзгз. личивается в течение жизни, в то время как содержание хондроитиисульфата в хрящах и межпозвоночных дисках, а также гиалуроновой кислоты в коже с возрастом уменьшается. Введение гормона роста (гл. 48) в любом возрасте приводит к тому, что характер синтеза протеогликанов и их состав становятся примерно такими же, как у очень молодых животных. По крайней мере частично эффект гормона роста опосредуется действием соматомедиаов (гл. 48), один из которых, названный вначале фактором сульфатировакия, а затем болатолгединозг А (гл. 48), ускоряет пролнферацию хрящевых клеток и стимулирует включение сульфата в протеогликаны. Введение тестостерона (гл.
44) увеличивает, по-видимому, специфично скорость синтеза гиалуроновой кислоты в ряде тканей (клапаны сердца, кожа, гребень петуха и половаур 1497 ва. сОединительнАя ткАнь кожа у обезьян). В синовиальной жидкости суставов, пораженных ревматизмом или артритом, содержание гиалуроновой кислоты больше, чем в норме; она, однако, в значительной степени деполимеризована; введение ряда адренокортикостероидов (гл. 45) вызывает быструю реполимеризацию гиалуроновой кислоты и в то же время резко угнетает синтез ее т(е по»о.
Скорость обновления мукополисахаридов в коже крыс с аллоксановым диабетом примерно в три раза меньше, чем у нормальных животных," зту пониженную скорость можно вновь увеличить до нормального уровня путем введения инсулина. Наблюдаемые при сахарном диабете значительно большая (чем у здоровых людей) восприимчивость к инфекциям, замедление заживления ран и ускорение дегенерации сосудов могут являться (по крайней мере частично) следствием уменьшения способности организма синтезировать мукополисахариды при неадекватном поступлении инсулина. Из приведенных данных очевидно, что гормональный контроль биосинтеза протеогликанов изучен еще далеко не достаточно. ЛИТЕРАТУРА Книги Ва!аха .Е.
А., ед., СЬетп1з!гу апт! Мо!есн!вг В1о!оку о1 !Ье 1п1егсе!!о!аг Ма!их, чо1. 2, О!убсоввю1поа!усвоя апт! Рта!соя!усвоя, Асаньею!с Ргевв, 1пс., Ыеит Хог1т, 1970. Р!огма М., Бтоы Е. Н., ет!з., Сотртеьепвые В!осьетп!в!ту, чо!. 26А-С, Ех1гасеип1вг апб Бпррогнпя 51гос1огез, Е!веч1ег Роы!выпь Сатрапу, Аптыеп1юп, !966, 1971. Ооттясаа!а А., еб., О!усорго1е!пвт ТЬетг Сатиров!Цоп, Б!гас!иге апт! Рипс1юп, 26 ед., 2 чо1я., Е!всч!ег РпЫ1вЫпк Сотпрапу, Атпв1еп1аю, 1972. 1ааа!ох К. Н'., ед., СЬеппв1гу о1 Апппо Бойагв, чо1. 1А, Асят!етп!с Ргевв, 1пс., 1Чеит Хог1г, 1969. Е!ат!аы Ю., МТР 1п1егпа1!опа! Кеч!етч о1 Бстепсе, Отава!с СЬега!Игу, Бепев Ттчо, Сагьо!тудга1еь, чо1.
7, О. О. Авршай, еб., Вицегччогшв, 1976. Обзорные статьи Вагиз!а!а Р, ТЬе Вювупжеь1в о1 Со!!аяеп, Апик Кеч. Вюсьетп., 43, 567 — 608, 1974. Юогутпап А., Мага!оа К., ТЬе Мисоро!уьассЬат!бовеь, рр. 1216 — 1272, тп Л. В. Б!апЬпгу, Д В. Туупяаап1еп, апт! О. Б. Ргебт!схьоп, едв., ТЬе Ме1аЬокс Вавы о! 1пьегиеб Оыеаье, зт! ед., МсОгаи-Н111 Воо!т Сотпрапу, 1Четч Хогх, 1972. У!вать Е.
С., Сатир!ех Ро!увассьагмеь, Аппп. Кеч. ВюсЬетп., 40, 29 — 56, !971. Кват Р. ат., Б!тес!иге впб Рппсноп о1 О!усорго1е1пв, рр. 105 — 152, !п Р. 14. СатпрЬси апб О. О. Огем!!е, ебь., Евзаув тп ВюсЬетпы1гу, чо1. 3, Асят!ега!с Ргевв, 1пс., Ыетч Хог1т, 1967. $литеат Т. С., нтая!езоп А., ОЬМпа В., Масготпо1есп!аг Ргорегнез о1 О!усоьапппо91усапв !Мпсоро!узассьаг1бев) апб Рго1еои!усвоя, ТЬп!е 1п1. Бутпр.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
