Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Особенно велико содержание миоглобина в мышцах ныряю~них млекопитающих; это, вероятно, облегчает погружение нх на длительное время. Мышцы дельфинов и тюленей содержат 3,5 и 7,7~~ многлобина соответственно; эти концентрации приближенно коррелнруют с продолжительностью пребывания животных под водой. Летательные мышцы птиц также богаты миоглобином. В нервных клетках различных беспозвоночных также имеются миоглобнноподобные пигменты; для этих веществ р,м для Оз является величиной порядка 1 — 2 мм рт.
ст. Во всех мышцах мпоглобин используется, по-видимому, для выполнения еще одной задачи. Растворимость н константа диффузии кислорода ограничивают его способность преодолевать расстояние между стенкой мышечного капилляра и отдаленными участками клетки, где он используется. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что молекулы многлобина могут функционировать подобно команде, несущей эстафету, облегчая процесс переноса кислорода; они выступают. следовательно, в качестве внутриклеточного транспортного средства (облегченная диффузия).
31.6.3. Карбоксигемоглобин СО связывается с НЬ подобно Оь Сродство НЬ человек.". к СО более чем в 200 раз превышает сродство к Оь т. е. для образования одинаковых количеств НЬСО и НЬО~ необходимо такое парцналы~ое давление СО, которое составляет только около 0,005 парциального давления Ов Подобным же образом сродство СО к миоглобину в 37 раз больше, чем сродство Оь Клод Бернар в 1858 г.
объяснил токсичность СО его способностью соединяться с НЬ. Яркий вишнево-красный цвет НЬСО достаточно характерен и 1254 ПА ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА четко различим на коже и в тканях жертвы, отравившейся СО, так как СО вытесняет О, из НЬОь В присутствии СО кривая диссоциации НЬОА сдвигается влево (рис. 31.7), что свидетельствует о присоединении к НЬ менее четырех молекул кислорода (равд.
31.1) за счет частичного замегцения его оксидом углерода. Те молекулы НЬ, с которыми связан и СО и Оь удерживают кислород более прочно, чем гемоглобин, связавший четыре молекулы кислорода, НЬ(Ог)4, поэтому отравления СО оказываются более тяжелыми, чем можно было ожидать, исходя из предположения о том, что действие СО ограничивается только блокированием части молекул гемоглобина и не оказывает влияния на функционирование свободных центров НЬ.
Отравление цианидом или сульфидом связано с образованием комплексов между этими анионами и трехвалентным железом цнтохромоксидазы. Подобные же комплексы образует Ме(НЬ (но не НЬ). Поскольку в организме содержится значительно больше НЬ, чем цитохрома, лечение пациентов, отравившихся циаиидом, состоит в ускорении образования Ме1НЬ, например, путем введения амилнитрита. Образующийся цианметгемоглобин сам по себе не токсичеи и может медленно подвергаться далннейшим превращениям. Сульфметгемоглобин, образующийся при соединении сульфида с трехвалентным железом Ме1НЬ, не подвергается метаболическим превращениям и, однажды образовавшись, сохраняется до тех пор, пока клетка не будет фагоцитирована.
31.7. Молекулярная патология аномальных гемоглобинов Структурные аномалии могут столь сильно нарушить функцию нормального гемоглобина, что будут наблюдаться клинические признаки болезни. У аномального НЬ может оказаться измененным одно из трех свойств нормального гемоглобина, а именно растворимость, сродство к кислороду и устойчивость к деиатурации 1п ч(чо. Благодаря детальному изучению структуры НЬ нередко оказывается возможным понять структурные предпосылки, обусловливающие изменения свойств гемоглобинов, и, следовательно, получить на молекулярном уровне картину специфических гематологических заболеваний. Тяжесть заболевания„ связанного с наличием аномального НЬ, зависит от того, какая цепь изменена и каково количество аномального НЬ в эритроците. Синтез р-цепи, по-видимому, контролируется одним геном, и в гетерозиготном состоянии нормальный аллель для рА-цепей и аллель для вариантной цепи р' обычно работают с одинаковой интенсивностью, что дает фенотип, у которого 504 азрА, и 50% азф.Могут функционировать четыре гена 1255 зь гвмогловин и химия дыхлиия а-цепи, в результате вариант, содержащий ач-цепи, ад)м может составить от 25 до 507е всего НЬ эритроцитов.
Представление о том, что в диплоидном состоянии для а-цепей имеются более чем два гена, подтверждается наблюдением, согласно которому некоторые индивидуумы имеют по крайней мере два различных варианта а-цепи; например, НЬн мр (табл. 31.3) и НЬкруапогк (табл. 31.4) обнаружены у одного индивидуума. НЬЛв аа и НЬОе„е (табл. 31.3), составляющие каждый до 257, суммарного НЬ (варяду с 50% НЬА), были обнаружены у трех членов венгерской семьи. 31.7.1. Гемоглобнны с измененной растворимостью Серповидно-клеточный гемоглобин НЬЗ (йеО!п — Ча!) является наиболее часто встречающимся аномальным НЬ; его растворимость настолько изменена, что приводит к серьезному заболеванию у гомозигот.
Другие гемоглобины, такие, как НЬЛто,зэпхь НЬРр„~ ь, НЬЕ и НЬС (табл. 31.3), имеют мало измененную 1п ч11го растворимость, и их наличие проявляется 1п ч)чо слабой анемией. У индивидуумов, гомозиготных по НЬЗ, наблюдается тяжелое заболевание, носящее название серповидно-клеточная анемия, а гетерозиготы по НЬЗ и НЬА имеют только некоторые признаки серповидно- клеточной анемии, но обычно без клинических симптомов. Эритроциты больных серповидно-клеточной анемией меняют свою нормальную форму (двояковогнутый диск) на форму серпа или полумесяца при превращении окси-НЬЗ в дезокси-НЬБ в условиях низкого ро,. Замена одной аминокислоты оказывает выраженное влияние на растворимость дезокси-НЬБ, хотя 1п ч1го растворимость окси-НЬЯ неотличима от растворимости окси-НЬА.
При той концентрации, которая имеется в эритроците, молекулы дезокси-НЬЯ агрегируют с образованием нитей или трубочек с очень высокой молекулярной массой, определить которую не удается. Нити могут агрегировать с образованием волокон и пучков волокон, которые искажают форму клетки. У больных развивается тяжелая анемия (гл. 32), так как серповидные клетки обладают повышенной механической ломкостью, подвергаются лизису )п г1чо и имеют более короткую продолжительность жизни. Серповидные клетки мешают току крови по капиллярам и способствуют таким образом большей, чем в норме, дезоксигенации НЬОь Если количество серповидных клеток велико, ток крови в определенной области может совсем прекратиться; это приводит к мучительным болям (серповидно-клеточный крив) и повреждению ткани, кровоснабжение которой нарушено.
Суммируя вышесказанное, можно прийти к заключению, что те условия, которые увеличивают степень дезоксигенирования НЬЯ, способствуют усилению агрегации и серповидности, в то время как условия, уменьшающие дезоксигенацию при физиологической концентрации Оь такие, как уве- лч. жидкАя сРедА ОРГАнизмА личение рН или понижение концентрации ОРО, должны были бы уменыпить агрегацию и склонность к серповидностн. Индивидуумы, гомозиготные по НЬЗ, НЬС, НЬОР, ыь н НЬЕ, страдают от анемии, однако тяжесть заболевания у них различна.
Заболевания, обусловленное образованием НЬС и НЬЗ, наиболее тяжелые; индивидуумы, являющиеся гетерозиготными по этим генам, составляют подавляющее болыпинство среди лиц с аномальными гемоглобинами. У гетерозиготов, эритроциты которых содержат смесь НЬА и аномального НЬ, наблюдается микроцитарная анемия: при этом заболевании задерживается развитие в крови малярийного паразита. Гены всех четырех типов рассматриваемых гемоглобинов распространены преимущественно в тех областях, в которых наблюдалась злокачественная малярия: НЬЯ н НЬС в Африке, НЬЕ в Малайзии и на Цейлоне и НЬВР мь в Индии и Пакистане. Важно подчеркнуть, что в этих малярийных областях гетерозиготы обладают избирательным преимуществом по сравнению с нормальными индивидуумами, имеющими НЬА, которые очень чувствительны к малярии, и гомозиготами, являющимися носителями аномального НЬ, страдающими тяжелой анемией.
Молекулярная основа уменьшенной растворимости дезокси- НЬЗ точно не известна; ясно, однако, что конформация окси-НЬЯ не позволяет осуществляться агрегации за счет молекулярных взаимодействий, в то время как в дезокси-НЬЯ должны быть экспониронаны определенные группы, которые могут взаимодействовать друг с другом и таким образом приводить к агрегации. Некоторые гемоглобины, такие, как НЬА н НЬР, которые, очевидно, не имеют участков, комплементарных НЬЯ, нарушают образование полимера при смешивании с НЬЯ.
У индивидуумов, гомозиготных по НЬЯ, но имеющих более высокое, чем в норме, количество НЬР, серповидно-клеточная анемия может протекать в более легких формах. Некоторые другие гемоглобины, такие, как НЬС, НЬОА„ь и НЬОР, л,ы стимулируют полимеризацию в большей степени, чем НЬА, и индивидуумы, гетерозиготные по НЬЯ и либо по НЬС, либо по НЬО, либо по НЫЭр,,ю,л страдают относительно мягкой формой серповидно-клеточной анемии. Вселяет некоторые надежды предложенная специфическая терапия серповидно-клеточной анемии, в основе которой находятся современные представления о молекулярном механизме этой болезни; лечение состоит в пероральном приеме цнаната натрия. Цианат реагирует 1п Р11го с НЬА и НЬЗ, образуя карбамоплгемоглобнны (разд. 6.1.2.1).
Полагают, что цианат специфически реагирует с а-аминогруппами Ча!а1 и ЧЗ1(11, поскольку структурно сходный с нил» СОР обратимо связывается именно с этими и-амнногруппами (равд. 31.4). Карбамнлированный НЬЯ имеет повышенное сродство к О„пониженное сродство к СОМ менее выраженный эффект Бора и сниженное сродство к ВРИ. Благодаря аь ГемОГлОБин и химия дыхАния 1267 измененным свойствам степень дезоксигенации карбамилированного НЬВ 1п ч)уо снижается (при этом не нарушается доставка тканям Оз), уменьшая, таким образом, полимеризацию н серповидность.
Введение рег оз цианата при серповидно-клеточной анемии приводит к внутрнклеточному образованию карбамоил-НЬВ и в конечном счете увеличивает продолжительность жизни эритроцитов и концентрацию в них гемоглобина. Этн изменения сопровождаются уменьшением тяжести и частоты кризов, однако из-за побочных реакций цпанат считают слишком токсичным для продолжительного клинического использования. Обработка серповидных клеток глнцеральдегидом также уменьшает тенденцию этих клеток к серповидности при дезоксигенировании 1п чйго, но клинические испытания этого препарата еще не были проведены. 31.7.2. Гемоглобины с измененным сродством к кислороду У некоторых аномальных гемоглобииов сродство к Оз оказывается измененным; это обусловлено структурными изменениями, приводящими к нарушению либо эффекта Бора, либо связывания ПРО, либо сигмоидного характера связывания Оз, может иметь место также сочетание действия двух или более указанных факторов.
Наиболее вероятными причинами этих эффектов являются замены тех аминокислотных остатков, которые участвуют в формировании субъединичных контактов (а18~ или сийм рис. 31.Ц, ПРО-связывающего участка (рис. 31.9), гемового кармана или системы соленых мостиков, стабилизирующих НЬ (рис. 31.8). В табл. 31.6 приведены свойства некоторых из рассмотренных выше аномальных гемоглобинов. Известно не менее 20 аномальных гемоглобинов с заменой аминокислотных остатков, участвующих в формировании щ~,-контактов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
