Главная » Просмотр файлов » Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_1

Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_1 (1123309), страница 52

Файл №1123309 Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_1 (А. Уайт - Основы биохимии в 3-х томах) 52 страницаOsnovy_biokhimii_Uayt_tom_1 (1123309) страница 522019-05-10СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 52)

8.6. Ингибиторы метаболизма: антиметаболиты Значение результатов исследований по «торможению» активности ферментов соединениями, сходными по структуре с естественными субстратами, выходит за рамки исследования изолированных ферментньж систем. Так, фармакологам уже давно известно, что соединения, нмсюшис структуру, сходную со структурой определенных физиологически активных веществ, могут конкурировать с последними.

Хотя во многих случаях сведения о ферментах, участвующих в реализации рассматриваемого физиологического явления, отсутствуют, имеются указашщ, что многие фармакологическн активные соединения изменяют течение метаболических процессов в результате их действия на ферменты или ферментные системы. Известно, что высшие животные и многие микроорганизмы не способны синтезировать некоторые органические соединения, являющиеся для них жизненно необходимыми, и должны получать их в готовом виде. Потребности разных видов различны! к числу необходимых соединений могут относиться определенные аминокислоты, жирные кислоты, представители гетерогенной по структуре группы веществ, известной под названием витамины.

опреде.- ленные пурнны, пнрнмиднны н т. д. Эти необходимые для выживания или для роста соединения либо непосредственно используются организмом при синтезе белков, нуклеиновых кислот (и других соединений), либо трансформируются в необходимые для клеток продукты. Использование необходимых мегаболитов зависит от определенных ферментов; этн ферменты могут ннгибироваться антиметаболиталщ — соединениями, имеющими сходную с метаболнтами структуру. Антиметаболиты могут также блокировать использование метаболнтов, синтезируемых в самом организме. Это обстоятельст'во является основой важного метода изучения метаболнческнх а «юмннты.

е СООН л-анинобенвойнвя пислоиа салъфанилвииа Установлено, что и-аминобензойная кислота конкурентно снимает ннгибирующее действие всех сульфонамидов, имеющих структуру Ней — СаН,— ЯОеХН)(, например сульфагуанидина, сульфатиазола, сульфапиридина и сульфадиазина. Опганизмы, для роста которых необходима и-аминобензойная кислота (ПАБК), используют ее для синтеза фолиевой кислоты (см.

нпже). Рост этих организмов тормозится сульфонамидами, и пп-с — ~ ~~-пп-~-~й, $ НС вЂ” СООН ) Н СН СООН Фплиевая пиплома (пверпилгвцпииииоввя ннслоюпар путей, поскольку во многих случаях торможение роста организма может быть преодолено путем добавления необходимого метаболита. Таким образом, исследования с использованием антиметаболитов представляют интерес в двух отношениях: во-первых, онн позволяют обнаружить метаболиты и факторы роста, необходимые для различных видов, а во-вторых, они являются средством поиска мощных ингнбиторов роста патогенных микроорганизмов и опухолевых клеток. Антиметаболиты, выделенные из живых организмов (бактернй, грибов, актиномицетов и др ), обычно называют антибиотиками. Хотя такие синтетические антибактериальные вещества, как арсфенамин и сульфонамиды, были получены в результате эмпирических поисков уже относительно давно, началом рационального исследования антиметаболнтов явилось наблюдение, показавшее, что торможение бактериального роста н присутствии сульфаниламнда конкурентно снимается и-аминобензойной кислотой, роль которой как фактора роста была впервые установлена именно в этпх исследованиях.

Структурное сходство рассматриваемых соединений очевидно, и наблюдаемое явление подобно конкурентному торможению изолированного фермента. и. катализ ннтнметозолит метанееит .метллаллт Хнн зн 1 И сн нс с й сООн ~ БОИ Х лэсиил 6-мнрлнптспурин нинстинопаи пнридин-3-сцлмроКислопн новак нислота Некоторые антагонисты фолиевой кислоты были яспользованы в экспериментах (и в ограниченном масштабе в клинике) при лечении лейкемии и других заболеваний опухолевой природьь Так, 4-аминоптеронлглутамнновая кислота ~аминоптерин) тормозит рост некоторых видов опухолей.

Это стимулировало широкий поиск других потенциальных ингибиторов новообразований; многие из этих исследований основываются на концепции антиметаболитов. 8.7. Регуляция ферментативной активности 8.7.Б Аллостерические ферменты Как уже обсуждалось выше, ферменты могут ингибнроваться соединениями, которые обратимо связываются с каталитическим центром, конкурируя таыпя образом с субстратом. Кроме того. это торможение может быть обращено ПАБК.

Рост организмов, которые нуждаются в фолиевой кислоте и не могут использовать для ее синтеза ПАБК, не тормозится сульфонамидами. Следовательно, сульфонамиды тормозят ферментативную стадию (или стадии), находящуюся на пути синтеза фолиевой кислоты нз п-аминобензойной кислоты и других метаболических предшественников. Эта упрощенная картина служит иллюстрацией того, насколько полезным оказались сульфонамиды в выяснения роли ПАБК в метаболизме бактерий.

Эффективное использование сульфонамидов при лечении бактериальных инфекций у человека обусловлено, вероятно, тем, что человек нуждается в готовой фолиевой кислоте и не может синтезировать ее из ПАБК. Таким образом, сульфонамиды блокируют метаболические реакции, существенные для определенных бактерий, и в то же время не влияют иа организм хозяина, у которого не происходит синтеза фолиевой кис.лоты из ПАБК. Были синтезированы многие тысячи соединений с целью получения новых антиметаболитов. Сопоставление приводимых ниже структур синтетических антиметаболитов и соответствующих метаболнтов может служить иллюстрацией тех предпосылок, на которых основан поиск эффективных икгпбпторов. к Фа менты.

реагенты, необратимо модифицирующие другие участки белка, также могут вызывать инактивацию фермента. В условиях клетки подобные явления встречаются относительно редко. В физиологических условиях скорости многих ферментативных реакций регулируются в результате обратимого связывания ферментами реагентов„называемых эффекторалш; это связывание осуществляется на специфических участках (не являющихся субстратсвязываюшнми), называемых аллостерическилш централш. В условиях постоянных концентраций фермента и субстрата связывание отрицательного эффектора снижает скорость реакции (аллостерическое пнгибирование), связывание же положительного эффектора увеличивает ее (аллостерическая активация). Аллостеричесьое пнгибирование может достигаться либо в результате уменьшения эффективности связывания фермента с субстратом, что проявляется в увеличении К, либо в результате уменьшения ччнсла оборотов» фермента, что проявляется в снижении Ъ»„~.

Аллостерпческая активация, напротив, сопровождается либо уменьшением К, либо увеличением г' »». Если аллостерическим эффектором является сам субстрат, то говорят о голютропном аллостерическом эффекте, если же эффектор не является субстратом — о гетеротропном аллостерическо,ч эффекте. Некоторые ферменты имеют несколько аллостерическпх центров, одни из которых специфичны к положительным, а другие — к отрицательным эффекторам. Аллостерпческие центры аналогично субстратсвязывающим участкам активных центров могут проявлять различную специфичность при связывании эффекторов; она может быть либо абсолютной, т.

е, проявляться только к одному определенному эффектору, либо относительной, т. е. проявляемой к группе сходных по структуре эффекторов. Наиболее важным является то обстоятельство, что все эффекторы, действующие (и чйго, участвуют в нормальном метаболнзме плетки, причем их эффектинность является функцией пх концентрации в клетке. Все известные аллостерические ферменты состоят из двух (или более) субъеднннц, которые имеют либо идентичную, либо различную последовательность аминокислот и содержат более одного субстратсвязывающего участка (на молекулу).

Взаимодействие эффектора или субстрата с аллостерпческим ферментом вызывает изменение конформации субъедпнпц, что приводит к изменению каталитическпх свойств фермента. Схематически конформационные изменения, которые могут происходить прн связывании зффекторов с субъединнцей, показаны на рис. 8.8. Изменение конформации одной из субъеднннц (в результате связывания эффектора) может повлиять на копформацпю второй субъеднницы (не присоедпнпвшей зффектора) и изменить ее каталптическую активность (рис.

8.9). 270 Н. КАТАЛИЗ Рис. 8.8. Схема, показывающая индуцируемые лигандом конформашюнные измене. ння в белковом мономере. а — коифорлгация белка до связывания лнганда; 6— конформация белка после связывания субстрата. вызвавшего конформацноиное изменение„приводящее к тесному сближению каталнтическнх групп й и В; а— активатор 3 пгшушггрует конформационнсе нзмененве, приводящее к тесному сближению каталитическнх групп в отсутствие субстрата; г — ннгибитор 1 индуцирует конформационное изменение, удерживающее фрагмент пептндной цепи, содержащий группу В, в таком положении, при котором сродство субстрата к ферменту оказывается ситьно уменьшенным; д — субстрат н активатор связаны с белком, находящимся в активной конформации. (цозй1алб й. Е., р.

345, 1и Р. Воуег, ед., Тпе Епзушез, Чо!. 1, Зд ед.. Дсадеш1с Ргеею 1пс., Хетт Ъогк, 1910.) Если известно, что фермент состоит нз нескольких субъеднннц, вто отце не означает, что он является аллостернческнм. Многие полнсубъеднннчные ферменты, нмеюгцне более одного активного центра, функционируют согласно кннетнке Мнхазлнса — Ментен (уравнение (10)), не имеют эффекторов, н каждый нз активных центров функционирует автономно, т. е.

его действие не зависит от того, в какой степени насыгдены субстратом активные центры соседних субъеднннц. Функцноннрованне аллостернческнх ферментов характеризуется более сложной кннетнкой (рнс. 8.10). Завнснмостн )г от (я часто имеют внд снгмондных кривых, а графики з. Феехгенты. 1 271 '=Е="Н 4Р 4Г т-саав 4. Рпс. 9.9. Схема конформацнонных состоянкй зллостернческого фермента н язмененнй конформац1щ, нндуцярусмых эффектором 5, который может либо являться. либо не явтяться субстратом.

Квадрат нлв кружок обозначают одну нз четырех субьедвннц. Любое состояние находятся в динамическом равновесия с другнмя состояннямн; доля каждой нз форм зависит от прнроды рассматриваемого конкретного фермента. Яопустнм, что фермент более актнвеп в К-состаяння, чем в Т-состояния. что 5 — 1юложятельный эффелтор н что разновеске мегкдт К- н Т.состонннем (в отсутствие субстрата» значительно смещена в пользу Т-состоянкя. Прп 1вслнченнп концептрацнн 5 бтлут преобладать состояния Т1, Т2„ТЗ; однако равновесна между состояння41н Т 3 н К 4 смещено в пользу К 4, поскольку нндуцпруемос эффсктором нзмененне копеформацнн повышает связывание субстрата с К4 и и 5.

Характеристики

Тип файла
DJVU-файл
Размер
7,28 Mb
Тип материала
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов книги

Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6418
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее