Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 48
Текст из файла (страница 48)
Для этих синдромов характерна избыточная продукция пептидных гормонов либо катехоламинов, причем нередко в одной ткани вырабазывается несколько гормонов одного класса. Распределение гормон-продуцирующих клеток не случайно: они присутствуют в разных тканях в силу тех или иных специфических причин. Локальное повышение конценграции отдельных гормонов (по сравнснию с концентрацией в плазме крови) часто служит необходимым условием прозскания специфических процессов.
Например, для протекания сперматогенеза необходим более высокий, чем в плазме, уровень тестостерона; соответственно клетки Лейдига, секретируюшие тестостерон, и семявыносящпе канальцы расположены рядом. Формирование желтого тела требует очень высокой концентрации зстро~ снов.
и соответственно оно окружено клех ками гранулезы. Основное действие инсулина и глюкагона — регуляция продукции глюкозы печенью; соответственно существует тесная связь между островками поджелудочной железы и воротной циркуляцией печени. В мозговом слое надпочечников высокие концентрации кортизола обеспечивают индукцию фенилэтаноламин-Х-метилтрансферазы (фермента. определяющего скорость биосинтеза катехоламинов); в эту ткань кортизол попадает по сосудам воротной системы. идущим от коры надпочечников. Существует тесная анатомическая связь между гипоталамусом и передней долей гипофиза, благодаря чему крайне лабильные рилизинг-гормоны гипоталамуса быстро достигают своей мишени-- гипофиза: они транспортируются кровью по еще одной специальной воротной системе. Наконец, совершенно уникальные анатомические отношения сложились между различными клетками панкреатических островков, благодаря которым клетки регулируют секреторную активность друг друга посредством изменения локальных градиентов концентраций соматостатина, панкреатического полипептида, глюкагона и инсулина.
Биосинтез и превращении гормонов Как химическая природа активных гормонов, так и механизмы их биосинтеза и постсинтетических превращений очень разнообразны. Гормоны образуются из липидных предшественников в результате модификации аминокислоты тирознна либо путем белкового синтеза (простые и сложные пептиды и уг левод-содержащие гликопротеины). Некоторые гормоны синтезируются и секретируются сразу в своей конечной форме; примеры тому альдостерон, ~ идрокортизон. трииодтиронин (Т,), эстрадиол, катехоламины.
Другие гормоны — перед секрецией или для приобретения полной биологической активности- — должны подвергнуться внутри клетки модификации. Например, инсулин синтезируется в виде проипсулина —. типично1 о белка- предшественника, а у паратиреоидного гормона (ПТГ; паратгормон) есть по крайней мере два пептида-предшественника, содержащие препропоследовательности, отщепление которых необходимо для проявления полной биологической активности. Описание белков-предшественников, их синтеза и превращения в конечный продукт (внутриклеточный пропессинг) содержится в гл.
42. Упомянем более сложный случай: про-опиомеланокортин (ПОМК) — пептид, состоящий из 285 аминокислотных остатков, продукт одного гена; при его расщеплении образуются АКТГ, ~3-липотропин, ~3-эндорфин„а-МСГ и )3-МСГ, и не исключено, что предшественник ПОМК содержит последовательности, представляющие собой еще не идентифицированные пептидные гормоны.
Процессиш моле- Хариктеристикм эндокршяой гипиемы 149 кулы-предшественника имеет тканевую специфичность (см. гл. 45). Вероятно, наиболее яркий пример несоразмерно большого предшественника — -тиреоглобулин. Этот крупный белок (мол. масса 660000) присутствует в просвете фолликулов щитовидной железы. Он содержит 5000 аминокислотных остатков, в том числе 120 остатков тирозина, из них только часть подвергается иодированию в ходе синтеза тиреоидных гормонов (см.
гл. 46). В конечном итоге вся молекула тиреоглобулина подвергается расщеплению, чтобы высвободить лишь несколько молекул Т, и тетраиодтиронина (Т,). В периферических тканях некоторые гормоны превращаются в более активные соединения. Это может происходить в тканях-мишенях, например Т, превращается в Т, в печени и гипофизе, а тестостерон в дигидротестостерон — в андроген-чувствительных тканях. Периферическое превращение может иметь место и в тканях, не являющихся мишенями. Так, дигидроэпиандростерон синтезируется в надпочечниках, а превращается в андростендион в печени; этот последний превращается в тестостерон либо в эстрон или зстрадиол в клетках жировой ткани, печени и кожи. Возможно комбинированное превращение неактивного соединения в активный гормон в периферических тканях-мишенях и не-мишенях. Пример тому — превращение витамина П, (из кожи) в 25-гидроксикальциферол в печени с последующим образованием из него 1,25-дигидроксихолекальциферола в почках (гл.
47). Гормоны, секретируемые различными тканями и проявляющие разную клеточную специфичность, могут обладать структурным сходством. Так, гликопротеиновые гормоны гипофиза и плаценты (ТСГ, ЛГ, ФСГ и ХГЧ) являются гетеродимерами, состоящими из а- и 13-субъединиц, и их а-субъединицы идентичны. КОНЦЕПЦИЯ ЖЕЛЕЗЫ-МИШЕНИ В организме человека имеется около 200 типов дифференцированных клеток. Лишь немногие из них продуцируют гормоны, но все 75 триллионов клеток, содержащихся в организме человека, служат мишенями одного или нескольких из 50 известных гормонов.
Мишенью гормона может быть одна ткань или же несколько тканей, В соответствии с классическим определением ткань-мишень — это такая ткань„в которой гормон вызывает специфическую биохимическую или физиологическую реакцию. Например, щитовидная железа — специфическая железа-мншень для ТСГ; под действием ТСГ увеличивается количество и размеры ацинарных клеток щитовидной железы, повышается скорость протекания всех этапов биосинтеза тиреоидных гормонов. В противоположность этому инсулин воздействует на многие ткани: в мышцах он повышает потребление глюкозы и ее окисление, в жировой ткапи--- липогенез, в печени и лимфоцитах — транспорт аминокислот, в печени и мышцах — -синтез белка и так далее. В последующем с описанием специфики клеточной поверхности и внутриклеточных рецепторов понятие «ткань-мишень» было распространено на все ткани, в которых данный гормон связывается со своим рецептором„независимо от того, выявлен или не выявлен классический биохимический или физиологический тканевой ответ на действие гормона (например.
связывание инсулина с эндотелиальными клетками). Это определение тоже недостаточно, но оно полезно. поскольку подразумевает, что какие-то эффекты гормонов остаются неизвестными. Общую реакцию ткани-мишени на действие гормона определяет целый ряд факторов. Прежде всего это локальная концентрация гормона вблизи ткани- мишени, зависящая от 1) скорости синтеза и секреции гормона; 2) анатомической близости ткани- мишени к источнику гормона; 3) констант ассоциации и диссоциация гормона со специфическим белком-переносчиком в плазме крови, если таковой существует; 4) скорости превращения неактивной или малоактивной формы гормона в активную; 5) скорости исчезновения (клиренса) гормона из крови в результате распада или выведения.
осуществляемых в первую очередь печенью и почками. Собственно тканевой ответ определяется 1) относительной активностью и (или) степенью занятости специфических рецепторов гормона на плазматической мембране или внутри клетки в цитоплазме или ядре; 2) состоянием сенситизации — -десенситизации клетки, зависящим от пострецепторных механизмов. Изменение любого из этих параметров может отразиться на действии гормона на данную ткань-мишень„и это необходимо учитывать при рассмотрении классических представлений о гормональной регуляции по механизму обратной связи. КОНЦЕПЦИЯ РЕГУЛЯТОРНОГО МЕХАНИЗМА ОБРАТНОЙ СВЯЗИ В поддержании физиологического уровня гормонов в крови участвует целый ряд механизмов гомеостаза, обеспечивающих точный обмен сигналами между гормон-секретируюшей железой и тканью- мишенью, причем нередко это осуществляется при посредничестве одной или нескольких других эндокрннных желез.
Наиболее часто встречается механизм регуляции, основанный на отрицательной обратной связи. В особенности это свойственно системе гипоталамус — гнпофиз — железа-мишень, и один из примеров приведен на рис. 43.1. Как видно из рисунка, рилизинг-гормон гипоталамуса (либерии) стимулирует синтез и высвобождение гормона Глава 43 ВГ-;;:,— — 1~О е / / Короткая пе о Гипотапамто Передняя доня гипофиза $ пиная петля г Орган-мишень Рис. 43.1.
Пример системы регуляции по типу отрицательной обратной связи. Такая система регулирует функцию щитовидной железы, надпочечников, янчннков н семенников. передней доли гипофиза; гипофизарный гормон в свою очередь стимулирует продукцию гормона органом-мишенью. При повышении концентрации этого последнего гормона происходит ингибирование всей системы путем торможения синтеза и соответственно действия гормона гипоталамуса; при снижении концентрации вся система активируется также на уровне гипоталамуса.
Особенность именно этой системы состоит в том, что и гормон гипофиза может ее блокировать по короткой петле обратной связи, ингибируя свой собственный синтез. Такая тоническая система обеспечивает тончайшую регуляцию уровня гормона в плазме крови; из этого примера видно также, что уровень одного гормона определяется системой из нескольких гормонов и нескольких тканей-мишеней.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
