Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Такие же петли обратной связи описаны в системах регуляции надпочечников, щитовидной железы, семенников и яичников. В других случаях отрицательная обратная связь осуществляется с помощью отдельных метаболитов или субстратов, концентрация которых в плазме крови меняется при воздействии гормона на ткань- мишень. Например, увеличение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия) вызывает измеряемое высвобождение инсулина, который усиливает потребление и утилизацию глюкозы в ряде тканей; в результате уровень глюкозы в крови возвращается к норме, что в свою очередь снижает секрецию инсулина. При некоторых патологических состояниях ответная секреция инсулина может быть избыточной и это приводит к гипогликемии.
Физиологическим ответом на это угрожающее жизни состояние служит выброс катехоламинов, гормона роста, глюкагона, АКТГ, вазопрессина и антигиотензнна 11: все эти гормоны повышают концентрацию глюкозы в плазме крови. Таким образом, природа создала целый комплекс факторов, регулирующих концентрацию метаболита (в данном случае глюкозы), критически необходимого для работы мозга.
Регуляция уровня гормонов может осуществляться и по механизму положительной обратной связи. Так, эстрогены и прогестерон способствуют выбросу ЛГ, в результате чего происходит овуляция, формирование желтого тела и увеличение продукции этих стероидных гормонов. Во многих случаях петли таких обратных связей не описаны, как правило, потому, что не известны конечные продукты действия гормонов. Различные патофизпологическпе события — шок, травма, гипогликемия, боль н стресс — оказывают влияние на систему гипоталамус — гипофиз, воздействуя через высшие нервные центры.
В этих условиях происходят глубокие изменения метаболизма катехоламинов и гормона роста, функции коры надпочечников, щитовидной железы н гонад, но до сих пор остается неясным, какие именно компоненты вовлечены в цепи этих реакций. При нарушении механизмов регуляции, обусловленных прерыванием «нормальных» обратных связей, возникают эндокринные и метаболические заболевания. Для диагностики используют тесты (например, тест с метирапоном), основанные на обратимом прерывании этих связей и позволяющие дифференцировать норму и патологию. РЕЦЕПТОРЫ ГОРМОНОВ Общая характеристика рецепторов Одна из трудноразрешимых проблем, с которой встречались исследователи при описании системы коммуникации„основанной на использовании гормонов, представлена на рис. 43.2.
Во внеклеточной жидкости гормоны присутствуют в очень низкой концентрации — обычно в пределах 10 "— 10 " моль/л. Это намного ниже содержания других, структурно сходных соединений (стеролов, аминокислот, пептидов, белков) и иных веществ, которые находятся в крови в концентрации 10 ' — 10 ' моль/л. Следовательно, клетки-мишени должны отличать данный гормон не только от других гормонов, присутствующих в малых количествах, но и от прочих соединений, присутствующих в 10в — 10'-кратном количестве.
Столь высокую степень избирательности обеспечивают особые принадлежащие клетке молекулы узнавания, называемые рецепторами. Биологический эффект гормонов начинается с их связывания со специфическими рецепторами, а завершается, как правило, диссоциацией гормона и рецептора (в соответствии с тем принципом, что надежная система контроля должна обладать средством прерывания действия агента). Характеристика эндокринной системы 151 и 1 Р 4Г о Компоненты внеклеточной жидкости Гормон Рецептор Типы клеток ний она колеблется от О до 1. Абсолютные же величины степени сродства (аффинности) могут различаться более чем в триллион раз.
Для некоторых рецепторов были синтезированы лиганды с относительной К > 1.„их используют в исследованиях биологии рецепторов. Сопряжение (тра нсдукция сигнала) обп~ечивается двумя основными механизмами. Полипептидные и белковые гормоны и катехоламины связываются с рецепторами, расположенными в плазматической мембране, и тем самым генерируют сигнал, который регулирует различные клеточные функции— обычно путем изменения активности ферментов. Стероидные и тиреоидные гормоны взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами„и образовавшийся комплекс генерирует соответствующий сигнал (см.
ниже). У многих рецепторов полипептидных гормонов были идентифицированы аминокислотные последовательности этих двух доменов. Используя аналоги гормона, несущие замену той или иной специфической аминокислоты, можно изменить его связывание и биологическую активность, Рецепторы сгероидных гормонов тоже обладают по крайней мере двумя функциональными доменами: один связывает гормон„другой связывается со специфической областью ДНК.
В настоящее время для изучения этих рецепторов применяют метод рекомбинантных ДНК; как показывает структурный анализ, домены, связывающиеся с ДНК, в высокой степени гомологичны. В конечном итоге сущность рецептора определяется этой двойной функцией связывания и сопряжения, причем Клетку-мишень определяют по способности избирательно связывать данный гормон с помощью такого рецептора, причем для количественной оценки взаимодействия используют радиоактивные лиганды, имитирующие связывание гормонов.
Исследование проводится с соблюдением следующих правил: 1) введение радиоактивной метки не должно менять биологической активности лиганда; 2) связывание лиганда должно быть специфическим, г.е. добавление немеченого агониста или антагониста должно вытеснять метку; 3) связывание должно быть насыщаемо„4) связывание должно происходить в тех же пределах концентраций, что и предполагаемый биологический ответ. Домены узнавания и сопряжения на рецепторе Все рецепторы, будь то рецепторы стероидов илн полипептидов, имеют по крайней мере два функционально разных домена (участка): первый домен (домен узнавания) связывает гормон, а второй генерирует сигнал, который сопрягает узнавание гормона с определенным внутрнклеточным процессом. Связывание гормона рецептором основано на том, что конформация какого-то участка молекулы гормона комплементарна участку молекулы рецептора.
Степень сходства, или соответствия, определяет прочность связывания, измеряемую величиной константы сродства (К). Если у природного гормона относительная К равна 1, то у других природных соедине- Рис. 43,2. Специфичность и избирательность рецепторов гормонов. Во внеклеточной жидкости содержится множество разнообразных соединений„но рецепторы узнают лишь очень немногие из них. Кроме того, рецепторы должны выбрать определенные молекулы из множества других, присутствующих в более высокой концентрации. На рисунке показано, что каждая клетка может нести либо один тип рецепторов, либо несколько. Глави 43 имешю сопряжение между связыванием гормона и передачей (трансдукцией) сигнала — так называемое рецепторно-эффекториое сопряжение — служит первым этапом усиления ответа на гормон.
Указанная двойная функция рецептора клетки-мишени составляет основное отличие его от белков- переносчиков плазмы. когорые связывают гормон, но нс генерируют сигнал. Сравиеиие рецепториых и транспортных белков Таблица 43.1. Сопоставление пзрмональных рецепторов и белков, транспортирующих гормоны в плазме крови Спейс~во Репеп.юры Транспортные белки плазмы крови Очень низкая (тысячи молекул;клетка) Очень высокая (10 "— 1О ' моль,'л) Высокая Концентрация Очень высокая (миллиарды молекул/мял) Низкая (1О"' — -10' -' моль/л) Низкая Аффинность связывания (сродство) Специфичность связывания Нвсыцтаемос еь при физиолоптческнх концентрациях гормона Обратимость связывания Трансдукция сипи- Да Нет Да Нет Сушествует принципиальная разница между связыванием гормонов с рецепторами и нх ассоциацией с различными транспортными белками (переносчиками).
Соответствуюшее сопоставление сделано н табл. 43.1. Количество молекул рецептора, участвуюших в связывании лиганда, составляет несколько тысяч на клетку, а само связывание характеризуется высокой аффинностью и специфичностью. Рецепторы способны к узнаванию и селекции специфических соединений в условиях градиента концентраций 10'- — 10"; прн физиологических концентрациях гормона это связывание с рецепторами насышаемо. Гормон-рецепторное взаимодействие зависит от температуры, рН и концентраций солей характерным для каждого гормона образом.
Связывание определяется гидрофобиым и электростатическим механизмами и потому легко обратимо, за исключением некоторых особых случаев. В кровотоке стерондные и тиреоидные гормоны находятся в виде комплекса со специфическими транспортными белками. Такие белки значительно прсобладгнот по количеству над внутриклеточными рецепторными белками, но обладают меньшей аф- финностью и меньшей специфичностью связывания гормонов. Транспортные белки создают резервуар тормонов в крови, поскольку в связанном виде последние не подвергаются метаболизму и экскреции. Биологическая активность присуща только несвязанному (свободному) гормону. Пептидные и белковые гормоны не имеют специальных транспортных белков в плазме крови, и поэтому полупернод их жизни в крови намного меньше (секунды или минуты), чем у стероидных гормонов (часы).
Взаимосвязь между степенью занятости рецепторов и биологическим эффектом Во многих случаях концентрация гормона, при которой он занимает (оккупнрует) рецепторы, практически совпадает с той„ при которой он вызывает биологический ответ (рис. 43.3, А). Это справедливо в отношении всех стероидных гормонов и ряда пептидных. Сам по себе данный факт удивителен, особенно если учесть количество этапов, разделяющих процесс связывания гормона и комплексный ответ на него„например индукцию фермента, лизис клетки или транспорт аминокислот.
Но в некоторых случаях имеет место выраженная диссоциация этих двух процессов; максимальный биологический ответ наступает в условиях, когда занято лишь несколько процентов от общего количества рецепторов (рис. 43.3,Б, эффект 2). Рецепторы, не участвующие в индукции биологического ответа, называют резервными.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
