Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 51
Текст из файла (страница 51)
48). о о 3 о 80 % Р к и ае К агонистам относят соединения, способные вызвать максимальный ответ, однако необходимые для этого концентрации могут быть различны (рис. 43.5 и пример А на рнс. 43.6). На рис 43.5 цифры 1, 2 и 3 можно отнести к инсулину свиньи, проинсулину свиньи и инсулину морской свинки соответственно.
Во всех проверенных системах зти препараты инсулина вызывали примерно одинаковый по силе ответ, но при собственной для каждого из инсулннов концентрации. Аналогичным образом цифры 1, 2, 3 на Г56 Глава 43 этом рисунке могут обозначать дексаметазон, кортизол и кортикостерон (см. табл. 48.4). Частичные агонисты вызывают ослабленный ответ, даже если используются в очень высокой концентрации (см. рис.
43.6, Б). Антагонисты обычно не оказывают эффекта сами по себе, но полностью ингибируют действие агонистов и частичных агонистов (см. примеры А + В и Б + В на рис. 43.6). Большая группа соединений, структурно сходных с гормонами, не обладает собственным эффектом и не влияет на действие агонистов и антагонистов. Их относят к категории неактивных веществ (рис. 43.6, Г). Частичные агонисты нередко конкурируют с агонистами за связывание с рецептором (и активацию его), и в этих случаях они становятся частичными антагонистами. Степень торможения активности агониста, вызываемая частичными или полными антагонистами, зависит от соотношения концентраций соответствующих стероидов.
Как правило, антагонист вызывает торможение в концентрации намного большей, чем та, в которой агонист оказывает максимальный эффект. Столь высокие концентрации крайне редко возникают (п гайто, однако этот феномен широко используется для исследования глюкокортикоидных гормонов в условиях ш ч1го.
В табл. 48.4 перечислены стероиды, использованные в исследованиях„на основании которых впервые было высказано предположение о двойной функции глюкокортикоидного рецептора, а именно связывание лиганда и — через обусловленное этим изменение структуры — связывание с ДНК. Из этой гипотезы следовало, что ! ) агонисты связываются с рецептором, полностью его активируют и вызывают максимальный биологический ответ; 2) частичные агонисты полностью занимают рецептор, но не полностью его активируют и потому вызывают частичный биологический ответ; 3) антагонисты полностью занимают рецептор, но образовавшийся комплекс не способен связываться с ДНК и потому непосредственно не вызывает биологического ответа, однако эффект агонистов при этом блокируется.
После того как была выяснена роль рецепторов в действии гормонов, стало очевидно, что нарушение функции рецепторов может лежать в основе ряда заболеваний. В табл. 43.2 приведены три основные категории таких заболеваний. Первая группа охватывает случаи патологии, обусловленные появлением антител против рецепторов определенных гормонов.
Эти антитела (класса 18О) могут блокировать связывание гормона (папиллярно-пигментная дистрофия кожи с ннсулинорезистентностью; астма), имитировать связывание гормона (болезнь Грейвса) или повышать скорость оборота рецептора (тяжелая миастения). Ко второй группе отнесены болезни, при которых не выявляется связывание гормона с рецептором. Действительно ли рецепторы в этих случаях отсут- Таблица 43.2.
Гормональные рецепторы н связанные с нн- мн заболевания Заболевание Рецептор Характер нарушения Болезнь Грейвсв (гн- ТСГ пертнреонднзм) Антитела стимулируют рецептор ТСГ Антнтелв блокируют связывание инсулина с рецепто- ром Инеулнно- вый Астма р- Алре- нергнче- скнй АДГ Дефицит рецепторов Андроген- ный ПТГ и э Рецептор каль- цнтриоле Инсулнно- вый «Э Снижение связывания гормона То же Ожирение Сахарный диабет типа П [ннсулнннезависимый сахарный диабет (ИНСД)) ствуют или же они не выявляются из-за дефектов структуры, остается неизвестным, поскольку сам анализ рецепторов основан, как правило, на определении их связывания с гормонами. Третья категория — это заболевания, обусловленные нарушением регуляции рецепторов.
У больных, страдающих ожирением или же сахарным диабетом типа 11 и ожирением, нередко наблюдается непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность, несмотря на повышенный уровень инсулина в крови. У таких больных снижено количество рецепторов инсулина (эффект понижающей регуляции) на клетках-мишенях — жировых, печеночных, мышечных. При похудании у этих больных постепенно снижается уровень инсулина в крови, возрастает число ре- Папнллярно-пнгментнвя дистрофия кожи с инсулннорезнстентностью Мнветення гривне Ацетнлхо- лино- вый Наследственный нефрогенный несахарный диабет Синдром тестнкулярной феминизации Псевлогнпопврвтнреоиднзм Рахит типа П, резистентный к витамину Р Антитела способствуют повышению скорости оборота рецептора вцетнлхолина Антитела блокируют связывание радренергнческнх агентов е рецептором ДеФицит рецепторов Харг«ктер««гт««ки э««докрп««иой гиена.яы цепторов, повышается чувствительнось к гормону и уменьшается непереносимость глюкозы.
Последние работы по изучению молекулярных основ рака убедительно показывают, что нарушенное сопряжение рецептора фактора роста с эффекторным механизмом может быть причиной неконтролируемого роста злокачественных клеток. Приведенные примеры служат иллюстрацией целого ряда заболеваний, обусловленных патологией гормональных рецепторов. ЛИТЕРАТУРА б!п«йегя В. И. Зуп«Ьех!а апд ге8ийцюп оГ гесср«ога Гог ро1урер««дс Ьоггпопех.
Ракех 59- 97. !и: В!о!оя«са! Вски!а«!оп апд !3е«е!орп«еп«, Чо!. ЗВ, «а«пап«о«о К. (ед.!. Р1епи«п Ргеас, 1985. Гуг««ппег !2. К., Т,ее Г. ТЬе «пи1«!Р!е епдосппе пеор1аяа хупдго«пеа, СЬар1ег 76. !и; Соп«ргеЬеыпе Тех«Ьоо1«о1 Опсо1о8у, Мооаа А. К., КоЬаоп М. С., ЫшпрГ!' Б.С.
(ед.1. ЪУ!1- !пипа апд %(«!1!апа, 1984. МЫппа М. е«««!. Ехргеьюп оГ Гипс«юпа! асс«у1сЬо1«пе гесер«ог Гго«п с1опед сЕИМАа. Ь!а«иге, 1984. 367, 604. ЖмЬ Х. 7«9 !ог 5. 7. Йесер«огх Гог рерйде Ьоппопегс А1«егпайопа гп д!аеахс оГ Ьи«папх, Аппп. Кем. РЬух!о1,„1982, 44. 639. Во«!«Х е«а!. ТЬе е«о!и«!опагу ог!8!пх оГЬогп«опек. пеиго«гапъгпй«ега. апд о«Ьег ех«гасейи!аг «пехаепяега.
!Ч. Еп81. Я. Мед,, 1982, 306, 523. 5«6!еу,0. Я., ГеЯ«о«г««= К Х Мо1еси1аг п«есЬа««!а«па оГ «ссср«ог дехепа!«!ха«!оп ияп8 ГЬс (3-адгепегя!с гесер1ог-соир1сд адепу1а«е сус!асс ъуа«еш аа а пюде1. Ь!а«иге, 1985, 317, 124. Глава 44 Действие гормонов Дарил Греннер ВВЕДЕНИЕ Действие гормонов на уровне клетки начинается с того, что гормон связывается со своим специфическим рецептором.
Гормоны можно классифицировать по локализации рецепторов, а также по природе сигнала или второго посредника, опосредуюшего действие гормона внутри клетки. Некоторые из вторых посредников идентифицированы, однако для ряда гормонов природа внутриклеточного сигнала не установлена. В настоящее время достигнуты значительные успехи в изучении действия гормонов внутри клетки, прежде всего — регуляции экспрессии специфических генов.
БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Основой правильного диагноза и соответственно правильного лечения болезни служит понимание происходящих в организме больного патофизиологических процессов и их количественная оценка. Заболевания эндокринной системы, которые, как правило, обусловлены избыточной либо недостаточной продукцией гормонов,— прекрасный пример того, как теоретические представления находят применение в клинической медицине. Зная общие аспекты действия гормонов, а также физиологическое и биохимическое действие отдельных гормонов, можно выявить синдромы эндокринного заболевания, обусловленного дисбалансом гормонов, и назначить эффективное лечение. КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ Гормоны можно классифицировать по химическому составу, растворимости, локализации их рецепторов и природе сигнала, опосредующего гормональный внутриклеточный эффект. Классификацию, основанную на последних двух свойствах, иллюстрирует табл.
44.1, а общие характеристики каждой из групп приведены в табл. 44.2. Гормоны первой группы липофильны и, за ис- ключением Т, и Т„являются производными холестерола. После секреции они связываются с транспортными белками; это разрешает проблему растворимости и одновременно удлиняет период полужизни в плазме крови. Свободный гормон легко проходит сквозь плаэматическую мембрану любой клетки и, попадая в клетку-мишень„связывается с рецепторами, находяшимися в ципоплазме или ядре. Комплекс лиганд — рецептор рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов этой группы. Вторая основная группа состоит из водорастворимых гормонов, которые присоединяются к плазматической мембране клеток-мишеней.
Воздействие присоединившихся к поверхности клетки гормонов на внутриклеточные процессы обмена опосредуется промежуточными соединениями, называемыми вторыми посредниками (первый посредник — сам гормон); последние образуются в результате взаимодействия лиганд — рецептор.
Концепция второго посредника возникла в результате работ Сазерленда, показавшего, что адреналин связывается с плазматической мембраной эритроцитов голубя и увеличивает внутриклеточную концентрацию сАМ Р. В последующих сериях исследований было выявлено, что сАМР опосредует метаболические эффекты многих гормонов. Гормоны, в отношении которых доказан такой механизм действия, составляют группу П.А. Некоторые гормоны используют в качестве внутри- клеточного сигнала кальций или метаболиты сложных фосфоинозитидов (или то и другое вместе)„ хотя первоначально предполагалось, что они действуют через сАМР. Эти гормоны включены в группу П.Б. Для больШой и очень интересной группы П.В внутриклеточный посредник окончательно не установлен.
В качестве возможных кандидатов на эту роль для инсулина рассматривали целый ряд соединений: сАМР, сОМР, Н,О,, кальций. несколько коротких пептидов, фосфолипид, сам инсулин и инсулиновый рецептор, но пока не найдено ни одного, отвечающего необходимым критериям. Может оказать- Глова 44 159 Таблица 44.1.
Классификация ~ ормонов по механизму дей- ствия Группа !. Гормоны, связывающиеея е виузриклеточиыми рь пепторами Эстроге ни Кальцитриол (1,25 1ОН)з- О,) Андрогены Тиреондные гормоны (Т, и Т,) Глюкокортикоиды Минералокортикоиды Прогестины Группа В. Гормоны, связыванициеся е рецепторами иа поверхности клетки А. Второй посредник — сАМР Адренокортикотропный Паратиреоидный гормон гормон (АКТГ) (ПТГ) Ангиотензин !! Опиоиды Антидиуретический гормон Ацетилхолин (АДГ) Фолликулостнмулирующий Глюкагон гормон (ФСГ) Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) Липотропин (ЛПГ) агАдренер~ ические катехоламины Кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ; кортиколиберин) Лютеинизирующий гормон Кальцитонин (ЛГ) Меланоцит-стимулирующий Соматостатин гормон (МСГ) Тиреоид-стимулирующий !3-Адренергические катехогормон (ТСГ) лямины Б.
Второй посредник- — кольиий или фосфатидилинозиды (или то и другое) а,-Адренергические катехоламины Холецистокинин Гастрин Вещество Р Тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ„ тиролиберин) Вазопрессин Ангиотензин П В. Внутриклеточный посредник неизвестен Хорионический соматомаммотропин (ХС) Гормон роста Инсулин Инсулиноподобные факторы роста (ИФР 1, ИФР 2) Гонадотропинрилизинг-гормон (ГнРГ; гонадолиберин) Окситоцин Фактор роста нервов (ФРН) Фактор роста эпидермиса (ФРЭ) Фактор роста фибробластов (ФРФ) Фактор роста нз тромбоци- тов Пролактин (ПРЛ) ся, что действие гормонов этой группы опосредовано различными механизмами н несколькими меднаторамн.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
