Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 111
Текст из файла (страница 111)
Иду ронатсульфатаза — специфический экзофермент, отщепляюший С-2-сульфат от остатков 1~ИЗА с нередуцируюших концов гепарина, гепарансульфата и дерматансульфата. Фермент присутствует в норме в сыворотке, лимфоцитах, фибробластах и амниотической жидкости. Врожденный дефицит идуронатсульфатазы вызывает синдром Хантера.
Специфическая а-Х-ацетилглюкозоаминидаза может удалять а-связанные остатки 61сХАс, присутствующие в гепарине и гепарансульфате. Фермент в норме обнаруживается в фибробластах, но отсутствует при синдроме Саифилиино В. Генаринеульфамидаза (гепаран-Х-сульфатаза) содержится в селезенке, легких н подвздошной кишке. Фермент отшепляет сульфат от 61сХ-сульфатов с нередуцируюшего конца гепарина и гепарансульфата. Фермент отсутствует при синдроме Санфилияёв А. После удаления сульфатов остается аглюкозамин (61с1Ч) со свободной аминогруппой, ко- Гликопротенны и протеоглвканы тарый не является субстратом для а- Х-ацетнлглюкозамннидазы, описанной выше.
Фермент а-глюкозамин: Х-ацетилтрансфераза осуществляет реацетилироваиие свободной аминогруппы О1с1Ч с нередуцирующего конца; донором ацетила служит ацетил-СоА. В результате образуется продукт, чувствительный к действию а-И-ацетилглюкозаминидазы. При синдроме Саифилииио С ацетилтрансферазная активность отсутствует. ФУНКЦИИ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ И ПРОТЕОГЛИКАНОВ Связывание гликозааминогликанов с другими внеклеточнымн макрамалекулами вносит значительный вклад в структурную организацию соединительнотканного матрикса.
Гликозоаминогликаны могут взаимодействовать с внеклеточными макромалекулами, белками плазмы, компонентами клеточной поверхности н внутрнклетачнымн макромолекулами. Связывание глнкозаминогликанов имеет обычно электростатический характер, обусловленный их выраженной полианионной природой, однако некоторые реакции связывания являются более специфичными. В целом гликозамнногликаны, содержащие 1сША, такие, как дерматансульфат и гепарансульфат, связывают белки с большим сродством, чем содержащие О1с1ЗА в качестве единственной урановой кислоты.
Взаимодействие с виеклеточиыми мак ром олекулами Все гликозаминогликаны, за исключением тех, в которых отсутствуют сульфатные (гиалуронат) или карбаксильные группы (кератансульфаты), при нейтральных значениях рН электростатически связываются с коллагеном. Присутствие ВША способствует более прочному связыванию, и протеоглнканы взаимодействуют с коллагеном сильнее, чем соответствующие глнкозамнногликаны. С каждым коллагеновым маномером связывается от 2 до 5 полисахаридных цепей.
Все растворимые коллагены (типы 1, П и П1) связывают хондронтинсульфатные протеогликаны. Хондроитинсульфат и гепарансульфат специфически связываются с эластином. Как отмечалось выше, хондроитинсульфатные н кератансульфатные цепи в составе соответствующих протеагликанов при посредстве связывающих белков образуют агрегаты с гиалуроновой кислотой. С одной молекулой гиалуроната может связываться до 100 протеогликановых молекул.
Взаимодействия с белками плазмы В состав артериальной стенки входят пратеогликаны, содержащие гналуронат, хондроитинсульфат, дерматансульфат и гепарансульфат. Из них в связь с линонротеииами плазмы вступает дерматаисульфат. Кроме того. дерматансульфат, по-видимому, является главным гликозамнногликаном, сннтезнруемым гладкомышечиыми клетками артерий.
Поскольку именно этн клетки пролиферирую г при атеросклеротических поражениях артерий, дерматансульфат может играть значительную роль в образовании атеросклератических бляшек. Хотя гепарин синтезируется и запасается в тучных клетках. он все~да тесно связан с кровеносными сосудами. В силу своего высокого отрицательного заряда (обусловленного остатками 1сИЗА н сульфата) гепарнн интенсивно взаимодействует с некоторыми компонентами плазмы. Он специфически связывает факторы свертывания крови 1Х и Х1. Более важной для антикоагулянтиой активности гепарнна является его способность взаимодействовать с а; гликопротеином плазмы, называемым антитромбином П1. Стехиометрнческое связывание с гепарином (1:1) значительно усиливает инактивнруюшее действие антитромбнна Ш на серннавые протеазы, в частности на тра мбин.
Связывание гепарина с остатками 1.уз антитромбина П1, по-видимаму, вызывает конфармационные изменения, благоприятствующие взаимодействию последнего с сериновыми протеазами. Этн процессы схематически изображены на рнс. 54.! 3. Имеющийся в продаже гепарин содержит 2 компонента †высокоаффннн и низкааффинный, которые„вероятно, связываются с одной н той же областью молекул антитромбина Ш. Однако высокоаффинный гепарин обладает в 10 раз большей антнкоагулянтной активностью, а также более высокой константой связывания, чем низкоаффннный.
Х- Десульфирование илн модификация 1ЛЗА-остатков гепарина снижает его антик оагулянтную активность. Гепарансульфат, сходный по структуре с гепарином, также обладает способностью ускорять действие антитромбина П1, но по эффекту значительно уступает гепарину. Гепарин может специфически связываться с липоиротеинлипазой, присутствующей в стенке капилляров, и вызывать высвобождение этого фермента в кроваток.
Сходным образом связывается с гепарином и поступает в кроваток печеночная лнпаза, но это связывание происходит с меньшим сродством, чем в случае липопротеинлипазы. Частично Х- десульфированный гепарин связывается с лнпопротеинлипазой интенсивнее. чем с антнтромбином П1. 318 Глава 54 Сериноеен протеаза Антитромбин Ряс. 54.13. Схематическое изображение процесса инактнвации антитромбином сериновых протеаз (например, тром- бина), участвующих в свертывании крови.
Гепарин, повидимому, ускоряет ннахтивацию, связываясь с антнтромбином н вызывая в нем такие конформацнонные изменения, которые ускоряют взаимодействие антитромбина с тромбином. (Не исключено также связывание гепарнна с тромбином.) Взаимодействие требует присутствия специфического связывающего центра (------) в полнсахарндной цепи. (Кергодисет), тч1!Ь регпиьяоп, Ггогп $.еппагх !Ч.Я. ТЬе В)осЬет)ьггу оГ Иусорго!е(пв апт) Рго!сод)усапь.
Р!епшп Ргевв, !980.) Гликозамнноглнканы н молекулы клеточной поверхности Гепарин обладает способностью связываться со многими типами клеток, включая тром боциты, клетки эндотелия артерий и печеночные клетки. Хондроитинсульфат, дерматансульфат и гепарансульфат связываются с разными участками клеточной поверхности, например фибробластов. Именно в этих участках гликозаминогликаны н протеоглнканы подвергаются деградации. Гиалуронат откладывается клетками, растущими на пластиковых подложках. Кроме того, гиалуронат, по-видимому, участвует в процессах слипания клеток друг с другом, что играет столь важную роль в росте и развитии многоклеточных организмов. Некоторые протеогликаны, вероятно, служат рецепторами и переносчиками макромолекул, в том числе липопротеинов, липаз и антитромбина. Протеогликаны могут принимать участие в регуляции роста клеток, в межклеточных взаимодействиях н защите рецепторов клеточной поверхности.
Гликозаминоглнканы и внутриклеточные макромолекулы Протеогликаны и их гликозамнногликановые компоненты кроме взаимодействия с ферментами, участвующими в их биосинтезе и деградации, оказы- вают влияние на синтез белка и внутриядерныс функции. В частности, гепарин может действовать на структуру хром агина и активировать ДНК- полимеразу 1п чйго. В какой степени эти эффекты являются физиологическими, неясно. Гликозаминогликаны присутствуют в значительных количествах в ядрах различных типов клеток, и существуют данные, подтверждающие роль гепарансульфата в развитии эмбрионов морского ежа. Хондроитинсульфаты, дерматансульфаты и гепарин могут активировать или ингнбировать кислые гидролазы лизосом. Эти ферменты способны формировать природные комплексы с глнкозаминогликанами с образованием защищенных или неактивных форм.
Многочисленные гранулы, служащие для запасания или секреции продуктов, такие, как хромаффинные гранулы мозгового слоя надпочечников, пролактиновые секреторные гранулы гипофиза и базофильные гранулы тучных клеток, содержат сульфированные гликозаминогликаны. Гликозаминогликанпептидные комплексы, присутствующие в этих гранулах, могут играть роль в высвобождении биогенных аминов. ЛИТЕРАТУРА Вис1си айег Х А., 11овепоегд 1.. С. Е1ес!гоп т1сговсор(с вгигйеь оГ саг61аде рго1еод1усапв, 3. Вю1.
СЬет., 1982. 257, 9830. .ОР/ага1е Р., ФеиГе1т1 Е. Р. ТЬе Ь(осЬеписа! Гйадпоь(ь оГ тисоро!увассЬагЫоьеь, тисойрЫов!ь апс! ге!атей сйвогт!егв. 1п: Регвресйчеь 1п 1пЬеп!ег1 Ме!аЬойс 131всавев„Чо1. 2, Ватга В. е! а1. (едь.), ЕЖ6опев Еппеь (Мйап), !979. Ноо1т М. ег а1. Сей-ьигГасе 81усоьапппод1усапв, Аппи. Кеч. ВюсЬет., 1984, 53, 847. НиооаЫ о'. С., 1ча» Н. Х БупгЬев!в апд ргосеьяпд оГ аьрагад1- пе-Вийей ойдоьассЬаг!дев, Аппи. Кеч. В!осЬет., 1981, 50, 555. Хаднеь 1.. В. Нерапп: ап о16 т!гид тчйЬ а пете рагат!1дт. Бс(епсе, 1979, 206, 528. Когп~е1т1 Гт.„КогнеЫ Я. АььетЫу оГ аьрагад|пе-11пйег! ойдоьассЬаг16еь, Аппп.
Кеч. ВюсЬет., 1985. 54, 631. КопфеЫ 5., Яу Вг. Я. 1.увоьота! ь!огаде деГес!в, Новр. Ргась (Аид), 1985. 20, 7!. lеппигг И'. Х ТЬе В)осЬет1ь!гу оГ (31усорго[е)пь апс! Ргогео81усапв, Р1епшп Ргевв, 1980. Роо!е А. В. ет а1. Рго!еад1усапв 1гот Ьочйпе паьа1 саг61аде: 1тпшпосЬеписа1 в!ит)1ев оГ Ип!с рго!е)п, Х. Вю!. СЬет., 1980, 255, 9295. Яе1гтпап М. 1,. ег а1. Е)ЬгоЫаь!в Ггот раг)еп!ь чпгЬ 1-сей ойьеаье апд ресин-Ниг)ег ро)удув!горЬу аге дейс(епг ш ипсйпе 5'-йрЬоврЬа!е-!Ч-асс!у181исоьат(пе: д!усорго!еш 1Ч- асе!у181исоьат)пу!рЬоврЬо!гапьрЬегаве ас6ч1!у, Я.
С!ш. 1пчевь, 1981, 67, 1574. Бсйасйгег Н. Вюьупйе6с соп!го!в !Ьа! т$егегш1пе йе ЬгапсЫпд апт! Ьегегодепейу оГ рго!е(п-Ьоипд ойдовассЬабйев, В)осЬет. Сей Вю1.„1986, 64, 163. БпЫег М.Ю.. 11одегь О. С. ТгапвтетЬгапе точетет оГ ойдовассЬапде-ИрнЬ йиппд 81усорго!е)п вуп!Ьев)ь„Сей, 1984, 36, 753.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
